FDA授予Repotrectinib ROS1突变转移性NSCLC的突破性疗法
FDA已授予repotrectinib突破性的治疗方案，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者之前曾接受过一种ROS1 TKI治疗，并且之前没有接受过铂类化疗。Turning PointTherapeutics Inc.首席医疗官MohammadHirmand医学博士在一份新闻稿中表示：“我们很高兴获得第三个突破性治疗认定和第八个全面的FDA监管指定，这是在没有经批准的靶向疗法的指征下获得的。”“我们对TRIDENT-1的持续发展势头感到鼓舞，并在队列EXP-1、EXP-4和EXP-6中实现了注册目标。我们期待着在首次与FDA召开NDA前会议时，通过对TRIDENT-1研究的ROS1阳性晚期NSCLC队列进行盲法独立中心审查，继续推进repotrectinib的注册，以讨论顶线数据，该研究将于2011年9月1日晚些时候进行。” Repotrectinib是下一代ROS1和TRKTKI，之前曾接受过两种突破性治疗方案，分别针对未接受ROS1 TKI的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者，以及在接受一种或两种之前的TRK TKI治疗后出现进展的具有NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，无论之前是否接受过化疗，而且没有令人满意的替代疗法。 最近的指定是基于TRIDENT-1试验（NCT03093116）第一阶段和第二阶段约50名患者的汇总疗效数据，该试验包括6个扩展队列：扩展1队列：ROS1 TKI–原始ROS1阳性NSCLC扩展2队列：ROS1阳性非小细胞肺癌，1例既往ROS1TKI，1种铂类基础化疗方案扩展3队列：ROS1阳性NSCLC，2种ROS1 TKI患者扩展4队列：ROS1阳性NSCLC，1种ROS1 TKI患者扩展5队列：TRK TKI–原始NTRK阳性实体瘤扩展6队列：TRK TKI——经治疗的NTRK阳性实体瘤
在第二阶段，每个队列的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DOR）、临床受益率、无进展生存率（PFS）、总生存率和颅内ORR。
在试验的第一阶段，研究人员评估了剂量限制性毒性，并确定了对患有晚期ALK/ROS1/NTRK阳性实体瘤的TKI天真和难治性患者使用雷托曲尼的推荐第二阶段剂量（160 mg，每天一次，共14天，然后如果耐受，每天两次，每次160 mg）。次要终点包括安全性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。来自expansion4队列的中期数据显示，在5例ROS1阳性的NSCLC患者中，有4例患者对repotrectinib有完全反应（CR），这些患者之前接受过1次TKI治疗，但未接受化疗。3该患者群体的ORR为67%（95%CI，22%-96%），DOR范围为1.0个月以上至5.7个月以上。所有获得CR的患者在数据截止时仍有反应。
关于不良反应：所有队列（n=185）的1期和2期汇总安全性数据表明，在ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者中，repotrectinib具有良好的耐受性。4大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级，没有一例超过3级。值得注意的是，大多数治疗引起的不良事件（TEAE）仅为1级（79%）。至少15%的患者中最常见的TEAE是轻度眩晕（58.4%），这并没有导致治疗中断。17.8%的患者因TEAE而剂量减少，8.6%的患者因TEAE而停止治疗。
这项研究的所有六个队列的注册仍然开放，并继续稳步推进。
试验开始于2017年2月27日。计划招募500名患者。计划完成时间为2023年6月。全球参与医院173家，知名机构包括美国麻省总医院、丹娜法伯癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心、日本国立癌症中心东医院、英国皇家马斯登医院；国内31家包括医科院肿瘤医院、北京肿瘤医院、华西医院、广东省人民医院、上海胸科医院等。试验描述：1期剂量递增将确定患有ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3基因重排的晚期实体恶性肿瘤的成年受试者服用雷托曲替尼的第一周期剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、生物有效剂量和推荐2期剂量（RP2D）。咪达唑仑DDI亚研究将检查雷托曲尼对CYP3A诱导的影响。第2阶段将通过瑞普替尼的盲法独立中心回顾（BICR）评估，确定患有ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3基因重排的晚期实体瘤的每个受试者人群扩展队列中的确诊总有效率（ORR）。次要目标将包括每一扩展队列中含有ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3基因重排的晚期实体瘤的反应持续时间（DOR）、反应时间（TTR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和临床受益率（CBR）。
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