老父亲三代EGFR单药治疗期间的隐忧及对策分析-写在老父亲确诊100天
一、晴天霹雳，老父亲确诊肺腺癌晚期，化疗后基础体质下降厉害2022年8月17日，家里60岁老父亲确诊肺腺癌晚期，cT4N3M1C，肺门淋巴结+胸膜+头颅+骨多发转移，进行了第一次培美曲塞和顺铂化疗。7天后，医院告知由于组织取的过小，无法基因检测，只能等待下次化疗前才可以。（重要提醒，取组织活检时，一定要提醒医生多取一点点，就不用受两次罪）。一个月左右，出现左胸大量积水，静脉血栓，心跳过速，医生判定肿瘤出现重大进展。医生给出第二次化疗方案白蛋白紫杉醇和奈达铂，同时抽出大量胸水，并胸腔注射顺铂，这彻底降低了老父亲的基础体质，整个人暴瘦，焦虑，心情不好。咨询北京医生，说如果没有突变，免疫检测值低，可能只有几个月的时间，人生顿时一片黑暗。
十一期间，医生不上班，一直祈祷有一个好的基因检测结果。十一后基因检测结果出来了，通过二代高通量基因检测，EGFR 21外显子错义突变，L858，丰度50.41%。20号外显子错义突变，丰度48.22%。TP53拷贝扩增，3.8。肿瘤突变负荷，1.99个突变/Mb。微卫星稳定（由于该肿瘤占比小于20%）。
此时，郑州疫情爆发，静态管理，无法去医院，也无法拿到药。医生告知，可以购买第三代靶向药伏美替尼，临床数据好，副作用小，遂购买后，于2022.10.26 开始单药伏美替尼，每日2片，80毫克。目前咳嗽减轻，饭量变好，焦虑减少，应该是起效了。
二、调整心态，开始疯狂吸收学习相关知识
老父亲从8月份确诊以来，成为我内心深处一个挥之不去久久无法释怀的症结，他暴瘦20斤让人心疼，他焦虑不已让我心酸，焦虑也传染了我，开始做梦梦到老父亲的化验单，梦到下一步用药的纠结，梦到自己也得了癌症，人整个比较焦虑。此时，学习成为我治愈焦虑的主要方法。在与癌共舞论坛，阳光，地狱老师，包大包，鹰版等前辈老师们的文章，以及友友们分享的心得，收益颇多，发现肺腺癌晚期通过合理的用药，过了5年甚至7-8-9-10年的也很多，心里的雾霾被前辈们文章中的阳光一点点驱散。感觉非常有必要总结前人经验，提前谋划下一步的治疗方案，避免走入误区，让老父亲开开心心多活很多很多年。目前通过学习指南、《中国肿瘤杂志》、《中国肺癌杂志》、好大夫、中国知网和与癌共舞APP论坛前辈们的文章，发现三代靶向药普遍存在隐忧，这些隐忧如果不提前想出对策，很有可能发展到无可挽回的地步，白白错失很多美好的时光，甚至对脑膜转移等，如果没有清晰的认识，可能会造成无可挽回的后果。以我老父亲的基因检测结果为例：
①有TP53，伏美替尼容易耐药，耐药后是否可以双倍，双倍可以维持多久，是否可以联合达克替尼，联合3759，以及什么时候联合达克替尼怎么联合达克替尼，什么时候联合3759，怎么联合3759。②有TP53，RB1和EGFR，病人预后差且可能向小细胞肺癌转化，是否需要在伏美替尼未耐药时，联合贝伐珠单抗（TP53对其响应好），等等，这些只是问题和疑问的一部分。
三、重振旗鼓，梳理后续治疗中可能存在的隐忧以及对策
对三代靶向药后续治疗的思路，主要包括2022年原发性肺癌指南、论坛前辈的经验和相关的论文。
1、2022年原发性肺癌指南对耐药的相关描述
对于靶向药EGFRTKI耐药，指南认为①一线分子靶向治疗耐药后若为寡进展或中枢神经系统进展，可继续靶向治疗基础上联合局部治疗，如放疗或手术等。②对于一线接受 EGFR-TKI 出现耐药，二线治疗亦可根据患者的美国东部肿瘤协作组行为状态评分 ，选择含铂两药或者单药化疗方案。③若为非鳞癌，可在此基础上联合抗血管药物，如贝
伐珠单抗。④对于含铂两药联合化疗/靶向治疗失败后的 NSCLC 患者，可选择免疫检查点抑制剂治疗。⑤三线药物治疗：可选择参加临床试验，三线治疗也可选择血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单药口服，若一线二线未使用免疫检查点抑制剂，可考虑使用纳武利尤单抗。目前血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂三线治疗有循证医学证据支持的药物有安罗替尼。
综上所述，可以看到指南认为耐药后，局部进展的，可以进行局部治疗。如全身进展，可以选择含铂两药或者单药治疗，也可以联合抗血管的贝伐珠单抗，如果以上治疗都失败，才选择免疫治疗。
2.论坛前辈们关于EGFR耐药后的经验和相关论文总结
（1）基因检测
如果耐药后化疗，化疗前先第二次基因检测，化疗前先第二次再基因检测，化疗前先第二次基因检测。原因①便于查到耐药原因，进行精准治疗，确保疗效。耐药原因包括基因新突变，转化为其他类型。比如耐药后患者发生C797S突变和cMET扩增的概率分别为7%和15%左右，而且这两类突变的占比竟然还是最高的，其他的耐药基因突变比例都是1%，2%，非常的零散。②如检测到三重顺势突变，可采取相应治疗策略。如免疫表达不好。则可能无法在免疫治疗中获益。同步验证在有基因突变的情况下，不建议去做免疫。如果三重顺式，可选择布加替尼➕西妥昔③如果有MET拷贝数扩增，可以奥希替尼联合MET抑制剂。包括赛沃替尼，克挫替尼，卡博替尼等等。④在基因检测期间，可行未耐药的化疗，比如培美曲塞+卡铂+贝伐单抗2-4次看一下效果。作为一种备用方案。然后再联合药物治疗。
（2）三代靶向药耐药后可加大剂量。
耐药后可加大剂量，原因①2倍剂量副作用相比一倍，副作用增大不多。原因②2倍剂量，3倍剂量论坛已有多人尝试，根据临床，曾进行过爬坡实验，根据实验结果，可增加肿瘤缓解率20个百分点。
（3）三代EGFR联合达克替尼
耐药后一定要考虑伏美替尼和804达克替尼联药的作为备用方案。原因①804达克替尼入脑强。原因②论坛中老前辈已用一年效果好。原因③有EGFR扩增，适合二代804达克替尼。建议从30毫克开始，如果可耐受，爬坡增加至45毫克（指南推荐45毫克）。原因④9291奥希替尼联药后有又坚持5年的。用法用量：9291每天上午吃，晚上吃804。副作用，达克替尼副作用为拉肚子。对付腹泻可用蒙脱石、易蒙停、蒸苹果、半夏泻心汤等众多方法，用炒米煮粥效果最好，可以试试。还有其他副作用包括角膜炎，鼻子结咖，甲沟炎，皮疹，腹泻，头皮痒脓包黄水等等。⑤2019年一篇文章指出，达克替尼作为二代EGFR-TKIs用于治疗EGFR变异阳性的NSCLC患者，通过不可逆的抑制酪氨酸激酶，阻止EGFR及HER2磷酸化，进而抑制肿瘤细胞的增值、存活、分化转移与新生血管的形成，产生抗肿瘤活性。对比吉非替尼，本品可显著延长患者的PFS、DOR、OS，总缓解率 OR 无明显延长；同时伴随明显高于对照组的AEs发生率（如腹泻、胃炎、间质性肺炎及甲沟炎等），且不良事件发生率在老年患者群体中呈更高比例。综合来看，达克替尼作为目前对EGFR变异型阳性NSCLC治疗的EGFR-TKIs，在所有已注册的Ⅲ期临床试验中显示最长的PFS，临床疗效显著，应得到更多的重视与利用。
（4）三代靶向药联合3759
一定要考虑一下尚未上市的AZD3759（针对脑转移神奇药物）和伏和美替尼联合用药的备用方案。原因①有备无患，防止804达克替尼耐药后无备用方案。原因②论坛有人试用过有一定的效果。
（5）三代靶向药和化疗联合
靶向药和化疗可同时使用，如果体质可以，不要抵触化疗。如果要联合化疗，综合考虑体质，可考虑伏美替尼+培美曲塞方案，伏美替尼不要停，因为培美曲塞入脑效果不好，伏美替尼要起到压舱石作用。需要注意，有一例培美曲赛+9291两次身体明显不好情况，医生说是肿瘤引起肺动脉压迫，也有呼吸衰竭。
（6）三代靶向药联合抗血管贝伐珠单抗
如果没有有效靶向药，考虑联合抗血管治疗。①抗血管治疗优先选择贝伐珠单抗，不但会增加靶向药疗效，促进吸收，还会延长耐药，曾有人联合贝伐珠单抗后又用了两年靶向药，贝伐珠单抗罗氏制药比较好。②联用贝伐制约因素，脑梗+下肢静脉血栓，所以没法用。③相关研究：ECOG4599研究是首个将贝伐珠单抗纳入晚期NSCLC一线治疗方案的III期随机对照研究，化疗组每3周给予200 mg/m2的紫杉醇和曲线下面积6剂量的卡铂共6个周期，贝伐珠单抗组每3周给予相同的化疗药物和15 mg/kg的贝伐珠单抗以及贝伐珠单抗维持治疗。贝伐珠单抗组和化疗组的中位生存期（overall survival, OS）、中位无进展生存期（progression free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为12.3个月和10.3个月（HR=0.79, P=0.003）、6.2个月和4.5个月（HR=0.66, P 鉴于以上研究结果，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂的方案，成为治疗晚期非鳞NSCLC的标准一线治疗方案。（分别为86.3%和84.7%，P所以，已有的研究结果显示，EGFR敏感突变阳性的晚期NSCLC患者在一线应用EGFR-TKI的基础上联合贝伐珠单抗，可以显著改善PFS，是否能够改善OS有待于证实。所以临床上仍推荐贝伐珠单抗使用15 mg/kg的剂量。根据以上临床研究的结果，我们认为贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC的一线治疗中发挥重要作用，可以显著降低疾病进展的风险，特定情况下的特定组合可以显著改善患者的生存。
（7）靶向治疗联合免疫治疗
伴有高危风险的患者使用免疫治疗应谨慎，需要多学科评估与密切监测。EGFR-TKIs与ICIs联用存在很高的安全性风险，有意想不到的严重的副作用，故不推荐同时使用。EGFR突变和ALK融合突变肺癌患者不推荐使用PD1免疫疗法。同时EGFR-TKIs和ICIs序贯使用需要关注洗脱期，以避免EGFR-TKIs与ICIs可能的叠加不良反应，洗脱期的设定需要考虑前序药物的半衰期、器官功能恢复情况及疾病进展病情况，平衡治疗安全性与疗效获益。
（8）关于骨转移的预防
需要咨询医生提前考虑骨转移预防和治疗，目前看地舒单抗效果好，一个月一支。也有骨转针邦罗力(伊班膦酸注射液)。或者唑来磷酸也挺好的，不像群友们说的不堪，只是第一次打唑来磷酸会有发烧，骨痛的可能。以后再打就不会有这些症状了。
（9）关于靶向药耐药后形成的实质耐药肿瘤，可考虑热消融。
需要注意的是热消融容易产生气胸。射频消融优点：穿刺+消融同步，微创；降低肿瘤负荷，有病友明显获益，延缓耐药；消除部分耐药基因，即靶向药无效部分。射频消融隐忧：局部控制率是否较低？局部复发（论文：6个月、1年、2年复发率分别为11.3%、32.9%、68.2%，最常见的是局部复发，占38%；肿瘤直径 < 2 cm，复发率明显低于直径≥2 cm的患者）。严重并发症（气胸发生率11%-64%）是否获益小于体质下降等负面影响。射频消融时机：尽量在一个平稳期，平台期或者是单独一个肿瘤的个体差异的时候可以考虑，并且在2.5公分左右更适合。把肿瘤缩小到一定程度，不再缩小了，进入一个平台期。在考虑介入治疗或者是精准放疗。如果都是小点点的话就不要考虑伽马刀和全脑放疗了暂时，考虑一下30毫克达可替尼，一个月以后评估。
四、简单总结，做好下一步战斗准备
1.三代靶向药缓慢耐药，先行基因检测，进行精准治疗。同时注意向小细胞的转化。
2.因为有TP53，能单药就单药，有进展可先考虑联合达克替尼或者3759。
3.缓慢耐药期间，可试一下联合贝伐珠单抗，促进靶向药吸收，同时，可考虑联合培美曲塞单药和铂类，如不耐受，就培美曲塞单药。延缓耐药时间。
4.如考虑化疗，建议三代靶向药不要停，因为三代入脑好。
5.如果有稳定的耐药肿瘤，可考虑热消融把它打掉，延缓耐药时间。
6.有EGFR突变的，暂时不考虑免疫。
五、毫不懈怠，开始下一步工作
1.关注老父亲三代靶向药服药期间的体感，定期复查CT和CEA。
2.明确达克替尼、3759、贝伐珠单抗、培美曲塞等联合用药或者单项用药或者贯序用药的先决条件、用药时机和先后顺序以及可能出现的副作用。
3.提前做好脑转移治疗思路和相关的医生团队（目前郑大一附院有一个较好的硝注团队）。
4.多次学习反复学习阳光老师，地狱老师，包大大老师，鹰版等论坛前辈们的成功治疗思路，多多请教，消化吸收，不断修改完善。
三代靶向药耐药问题迟早到来，遭遇战不可避免，与其坐以待毙，不如与其搏斗。战斗的号角已经吹响，战斗是唯一的路，学习是唯一的方法，绝不给自己辛苦劳作一辈子的老父亲留下遗憾，加油！
以上为个人总结归纳，有些地方由于没有亲身经历过，理解的不深，并不能作为后续治疗的依据，仅供参考。有写的不对的地方，请批评指正。后续200天，300天，一年，两年，三年，四年，五年的时候，都会进行归纳总结。
最后，谢谢群里前辈阳光老师，地狱老师，包大包老师，鹰版老师等优秀的前辈。谢谢与爱共舞论坛。
你真厉害！ 一样刚开始吃伏美，也担心以后会耐药，时刻关注你的学习成果，望多多分享https://majia.yuaigongwu.com/public/emotion/face_jiayou.png 我都替你父亲感到高兴，有这么好的儿子。相信你一定会成功，坚持就是胜利。 挺好的，人无远虑，必有近忧。走一步算一步，后面准备好方案就好。见招拆招~~~ 地狱老师 发表于 2022-11-09 21:44
挺好的，人无远虑，必有近忧。走一步算一步，后面准备好方案就好。见招拆招~~~
谢谢老师您的鼓励，老师，您是我学习的榜样！也是天下做儿女的人学习的榜样！ 峻极峰 发表于 2022-11-09 22:16
谢谢老师您的鼓励，老师，您是我学习的榜样！也是天下做儿女的人学习的榜样！
主要我有一个好爸爸～ 确诊时没有骨转，需要预防性的用地舒单抗吗 你好，郑州有鞘注好的团队是不是李醒亚医生？ 父母健康快乐 发表于 2022-11-14 17:00
你好，郑州有鞘注好的团队是不是李醒亚医生？
是的，郑大一附院的医生团队
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