晚期肺癌耐药后的基因检测该怎么做？
作者：三叉戟烤熊
晚期肺癌的治疗中，耐药是绝大多数人不愿提起却又不得不面对的问题，毕竟一个治疗方案就长期有效甚至直接“治愈”的“天选之子”是极少数，运气可遇而不可求，提升治疗选择中的判断能力才是实实在在的。今天我们就结合大家平时在网上问到比较多的问题，看看耐药时的三个核心问题：
1）做不做基因检测？
2）做多少个项目的基因检测？
3）拿什么做基因检测？
大家在确诊的时候，往往都会面对病理结果出来之后医生告知是否要考虑做基因检测：小细胞肺癌的初治中完全不需要做基因检测；肺腺癌基本上没什么悬念就做基因检测了；而除了腺癌以外的非小细胞肺癌，包括鳞癌、大细胞癌等，则会犹豫一下是否做基因检测。这三种情况的选择核心其实就揭示了做基因检测的目的——为了决定用不用靶向药，用哪种靶向药。
在这里，我们全篇文章都会围绕这个逻辑，目的决定手段，基因检测中驱动基因变异是判断靶向药使用的核心依据，部分驱动基因、抑癌基因、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星序列不稳定性（MSI）等是用于判断免疫治疗的相关信息，不同场景之下，下一步治疗中有哪些选择，为了这些选择的准确率更高是目的，而基因检测是达到目的的手段或者说行为。
因此，经常看到大家问我“有没有必要做基因检测”的时候，我都是反问“下一步打算干什么”——如果已经选定治疗方案，那就别做了，不如省点时间省点钱；如果为了看应该选什么药物，而选择项目又在基因检测的可覆盖范围，就应该认真做检测。
基因检测的项目分成以下几大类，我们常见的可选类型有：
1）包括肺癌九大驱动基因的十几个至几十个基因、最多一百多个基因的二代测序（下文统称“小范围检测”）；2）检测基因数高达好几百的大panel，甚至全外显子（大家平时也有叫全基因的）的二代测序，可能还联合个别基因融合变异的FISH检测（下文统称“大范围检测”）；3）专项基因检测，针对某一基因的测序或FISH检测、针对某一基因的特殊变异类型的PCR检测（下文统称“专项检测”）。
至于大家可能在最初确诊时做过的多基因PCR检测则在耐药后的选择中完全不在考虑范围内。肺癌九大驱动基因指的是EGFR、HER2、ALK、ROS1、MET、RET、NTRK、KRAS、BRAF，如果加上其他肿瘤也有的靶向药或许可以借用，可以加上AKT、PIK3CA、mTOR、CDK4/6、NRG1等，抑癌基因中的BRCA、MDM也有价值。
如何确定后续治疗的覆盖范围呢？我们还得从耐药前的情况、耐药时的场景说起。
1
非小细胞肺癌，最初无驱动基因变异也没有成功的靶向治疗盲试经历
在反复推敲之后，我觉得应该加上“没有成功的靶向治疗盲试经历”才能算是准确，毕竟有一部分幸运的朋友在没有查到驱动基因阳性的情况下，盲试靶向药有效好几年，那么，推测事实上有驱动基因阳性，就不在这类讨论里了。
在耐药之后，如果没有选择过免疫治疗，接下来在面临选择的时候，明确进展的可活检病灶的“大范围检测”更适合一些，一方面寄希望于更多基因检测的项目可能找到针对性靶向药，另一方面也要考虑检测基因数量较多才会有较准的TMB结果，为免疫治疗提供是否优先选择的依据。
当然，如果治疗方案已经拟定更换化疗方案/小分子抗血管药联合免疫，或者单独使用免疫，那就不再对较贵的“大范围检测”有需求，毕竟检测了也达不到“给下一步治疗方案排个队”的目的。
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ALK融合/ROS1融合/MET扩增/MET-14跳跃突变靶向治疗继发耐药
以上基因的选择有两个共同点：靶向治疗有较为固定的顺序；免疫治疗在所有治疗顺序的“队尾”（如果将来研究结果更新，这条可能作废）。因此在耐药之后面对基因检测是否做的时候，先要有一个自己和医生商量的过程，直接药物“升级”（ALK的一代→二代→三代）或“换型”（MET的IB型→II型）用药一个月之后可以评估，基因检测一般需要半个月的时间，哪个会更优先？
如果“盲换”失败或者直接考虑先检测，那么“小范围检测”就够，毕竟根本不考虑免疫治疗，还是在靶向药的选择上精准掌控耐药原因就行。
这里不建议做单基因的“专项检测”，毕竟少数ALK、ROS1的继发耐药原因是旁路激活的MET扩增或下游变异的BRAF突变、KRAS突变、PIK3CA突变；更不建议做只能查原有变异类型而没有继发错义类型的PCR，ALK、ROS1、MET原发变异很少会在耐药时消失，只是新增了其他的肿瘤生长繁殖的“驱动力”，要把这类基因变异“揪出来枪毙”是目的，检测就是可能达成筛选的手段，选择耐药明确进展的病灶进行活检、明确病理后“小范围检测”。
3
EGFR敏感型突变（19Del、L858R）靶向治疗继发耐药
EGFR靶向药并没有直接的一代→二代→三代→四代的递补关系，目前仅有一代耐药之后60%左右可以直接三代获益的信息，二代药更多用在EGFR少见或罕见类型变异上，也可用于敏感型突变的一线治疗，而三代药耐药后有多少可以用上四代药取决于C797S出现的频率。
这几年大家可能在网上都或多或少见过奥希替尼耐药原因研究中，5%~15%出现C797S，10%~15%出现MET扩增，近一半是未知原因，近期研究结果倾向于C797S突变的频率高于原公布数据。
一代/二代耐药之后，先看目的：如果已经选定尝试三代药，仅为报销准备，可以做T790M的“专项检测”，仅为局部进展（除了脑转移）尽量用组织活检，脑转移进展或全面进展也可以用血液；如果选择治疗方式要等检测结果再定，可以做“小范围检测”，这样根据结果安排更换三代药、联合MET抑制、联合化疗等。
三代耐药之后，由于原因多种多样，不仅考虑基因问题，还有病理类型“转小”，因此一定要做基因检测，尽量用组织活检，脑转移无法活检的情况下要注意小细胞肺癌的标记物NSE、ProGRP是否异常升高，如果确认没有“转小”，可以做“小范围检测”。
尽管目前有EGFR靶向治疗耐药后化疗联合免疫联合贝伐珠单抗的研究，但是我仍不推荐选择做“大范围检测”，甚至有组织也不需要做PD-L1的免疫表达：一方面本研究是否胜过原有靶向药联合化疗尚且未知，只是含铂化疗很重要，另一方面免疫治疗在ALK、ROS1、MET、EGFR驱动基因阳性的肿瘤中再多的有利因素（如PD-L1高表达、TMB高等）也敌不过一个驱动基因阳性有害因素。
因此，如果不得不选择化疗联合免疫联合贝伐珠单抗，做“小范围检测”排除了新增可用靶向药的驱动基因就好了，何必多花钱呢。
另外，EGFR继发耐药后出现MET扩增，在联合用药后的继发耐药，也需要进展的组织活检，排除转小之后再考虑做“小范围检测”。
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EGFR少见敏感类型突变（719、768、861）、EGFR 20插入、EGFR其他可用靶向药的罕见变异（例如709、765、776、831等）靶向治疗继发耐药
由于目前这些类型在耐药之后的耐药原因研究相对较少，因此如果对后续靶向联合靶向或者更换靶向药治疗抱有一定期待，可以考虑做“小范围检测”，如果直接安排化疗、化疗联合原靶向药或化疗联合免疫就别再检测了。
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HER-2、NTRK靶向治疗继发耐药
由于HER-2的19/20突变和HER-2扩增在肺癌中属于罕见类型，目前尚没有肺癌HER-2靶向治疗耐药之后的系统研究，当前如果是小分子靶向药耐药，可以考虑“小范围检测”或HER-2的“专项检测”，仅为参加ADC药物的临床做参考，如果接下来准备直接安排化疗、化疗联合原靶向药或化疗联合免疫就别再检测了。
NTRK融合在肺癌中的发生率很低，但目前已经有两款已上市药物和在临床试验阶段的下一代药物，在靶向治疗耐药的时候如果接下来准备直接安排化疗、化疗联合原靶向药或化疗联合免疫就别再检测了，为报名临床试验可以考虑“小范围检测”或临床要求的NTRK“专项检测”
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KRAS、BRAF靶向治疗继发耐药
KRAS突变、BRAF突变在肺癌中绝不是罕见类型，但目前也仅有KRAS G12C和BRAF V600E突变的少数几种靶向药上市，在靶向治疗耐药之后的小范围研究中，并没有找到典型的可归纳的耐药原因。因此，如果诊治经费比较紧张，在耐药之后直接考虑化疗相关的问题，就不必再检测了。
由于KRAS、BRAF两个基因的变异属于肺癌九大驱动基因中仅有的不作为免疫治疗的负面基因变异，经常在靶向治疗之前就做过免疫治疗了，尤其是KRAS G12C当前的已上市药物Sotorasib的治疗标准、正在临床试验阶段的多个靶向药物的入组标准里都有用过化疗和免疫的要求，因此靶向治疗耐药之后也不再考虑PD-L1、TMB等问题，直接进入多线治疗的尝试阶段。只有当经费不成问题的时候，考虑“大范围检测”或许能够碰上肺癌常见靶点之外的“意外收获”。
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靶向治疗中的腺癌耐药时某新增转移灶为小细胞肺癌或进展的原病灶部分转为小细胞（大家平时简称“转小”）
这种情况如果拿到“转小”的病理，一般不考虑做基因检测，无论是比较常见的EGFR突变还是比较少见的ALK融合等其他驱动基因阳性，在耐药“转小”的时候，绝大多数原有驱动基因都保持不变，只是部分转变的细胞表型改变导致的发生驱动通路改变，针对的方案是原有靶向药联合小细胞肺癌化疗，方案已经固定的情况下，没有检测可覆盖的目的，也就没有检测的合理性。
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原发小细胞肺癌
小细胞肺癌在继发耐药之后也很少会考虑基因检测，只有在多线治疗耐药后，没有条件进行化疗，安罗替尼、索凡替尼等抗血管耐药的情况下，考虑再是否能够尝试一些罕见变异类型，甚至是肺癌以外的靶向药物，才会考虑基因检测，要选择进展病灶活检，“大范围检测”。
以上就是不同场景之下，做不做基因检测、做什么项目的基因检测的分析，大家在耐药后遇上基因检测问题的时候，不要直接问基因检测有没有必要，基因检测是手段，手段要为目的服务，先想要考虑下一步治疗中有哪些选择，为了这些选择的准确率更高是目的，基因检测能够帮助，就是达到目的的有效手段，基因检测不能达到就是无效手段。
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