西瓜籽 发表于 2022-12-16 19:30:00

ESMO Asia丨O药+化疗挑战EGFR靶向耐药, 能超越化疗吗?


作者:seacat
EGFR突变非小细胞肺癌的免疫治疗一直是一个热点也是一个难题。目前研究的方向主要是联合治疗,ESMO 亚洲大会报道了CheckMate 722研究的结果,这是一项在EGFR靶向治疗耐药患者中进行的研究,比较纳武利尤单抗(O药)+含铂化疗和含铂化疗的疗效。结果显示在全体患者中O药+化疗组的中位无进展生存期与化疗组无明显差异,但仔细分析又好像有部分患者获益,究竟有何玄机呢?
未经选择的EGFR靶向药耐药患者:O药+化疗=化疗
ESMO亚洲大会的主席研讨会环节上,香港中文大学的莫树锦教授口头报告了CheckMate 722研究的结果。该研究纳入EGFR靶向治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者,如果是一线治疗1、2代药物耐药,则排除T790M突变的患者,如果是奥希替尼一线或二线治疗耐药,则无论是否T790M突变均可入组。
入组患者随机1:1分配接受O药+铂类+培美曲塞化疗或铂类+培美曲塞化疗。双药化疗最多4周期,之后疾病未进展的两组患者分别继续以O药+培美曲塞或培美曲塞单药维持治疗。
由于疫情的原因入组缓慢,最终入组规模比原计划小,有144例患者分配为O药+化疗组,150例分配为化疗组。两组患者基线特征均衡,总的来说超过7成患者未接受过奥希替尼治疗,绝大部分患者没有T790M突变,约40%的患者为PD-L1阴性,超3成患者有脑转移。
图一CheckMate 722研究两组患者基线特征
结果,O药+化疗组的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月,化疗组的中位PFS则为5.4个月,差异没有统计学的显著性,这可能是由于入组规模缩小导致统计学效力不足,而即使入组规模够大了,统计学效力够了,中位PFS的绝对获益也并不大。但我们如果仔细看下图的PFS曲线,可以发现6个月后PFS曲线分开,O药+化疗组的曲线在之后一直在化疗组之上。
图二 CheckMate 722研究的PFS曲线,绿蓝色为O药+化疗组,灰色为化疗组,可见6个月后O药+化疗组的曲线一直在化疗组之上
再看总生存期(OS)数据,O药+化疗组的中位OS为19.4个月,而化疗组为15.9个月,O药+化疗组的OS有获益趋势,但差异未达到统计学显著性,我们看下面的OS曲线可以看到O药+化疗组的曲线虽然也一直在化疗组之上,但分开的不够明显。
图三 CheckMate 722研究的OS曲线,绿蓝色为O药+化疗组,灰色为化疗组
PFS和OS曲线提示的确是有一小部分患者接受O药+化疗是有长期获益的。那么是哪些患者呢?让我们看看亚组分析。
PD-L1≥50%的患者或许获益更明显
亚组分析首先是分析敏感突变(是否19del或L858R)的患者,以及先前只接受过一线靶向治疗的患者,结果PFS差异有统计学显著性了,但绝对获益不大,不到1个月,而且看PFS曲线走势跟全体患者差不多,也是6个月后曲线才分开,也可能是少部分患者长期获益。
图四 敏感突变患者和先前只接受过一线EGFR TKI治疗患者的PFS曲线,绿蓝色为O药+化疗组,灰色为化疗组
再对PD-L1 1-49%和≥50%的患者进行分析,结果可以看到在PD-L1 1-49%患者中两组的PFS曲线没有明显分开,而PD-L1≥50%的患者中两组曲线明显分开,O药+化疗组的中位PFS为6.8个月,而化疗组为5.6个月。由于这个亚组的病例数较小,所以两组的差异未到统计学显著性。
图五PD-L1 1-49%和≥50%亚组的PFS曲线,可见PD-L1≥50%亚组的两组曲线明显分开,在上的为O药+化疗组
综上,O药+化疗在未经选择的EGFR靶向药耐药患者中疗效未能超越化疗,PD-L1≥50%的患者或许O药+化疗获益更明显。O药目前看是不大行了,压力现在来到K药(帕博利珠单抗)这边了,K药同样正在进行联合化疗治疗EGFR靶向药耐药患者的研究Keynote-789,PD-1单抗+化疗这招对付EGFR靶向药耐药行不行得看Keynote-789了。
EGFR突变免疫治疗,或许贝伐珠单抗才是关键
在主席大会讨论环节,ESMO现任主席Solange Peters教授认为免疫治疗在EGFR突变患者中有中等的疗效,而联合抗血管生成药物能提高免疫治疗疗效。
在Impower150研究的EGFR敏感突变和EGFR靶向药耐药亚组中,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗(ABCP)的中位OS相比贝伐珠单抗+含铂化疗(BCP)有延长,而阿替利珠单抗+含铂化疗(ACP)与BCP的中位OS无明显差异。
图六 Impower150研究EGFR敏感突变和EGFR靶向药耐药亚组的OS曲线,ABCP为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗,ACP为阿替利珠单抗+化疗,BCP为贝伐珠单抗+化疗
在ORIENT-31研究中,治疗EGFR靶向药耐药非鳞癌患者,我国自主研发的PD-1单抗信迪利单抗+IBI305(贝伐珠单抗生物相似物)+化疗的中位PFS为6.9个月,优于化疗的4.3个月。缓解率方面信迪利单抗+IBI305+化疗也比信迪利单抗+化疗以及化疗要高。
图七 ORIENT-31研究疗效数据,A组为信迪利单抗+IBI305+化疗,B组为信迪利单抗+化疗,C组为化疗
总结:EGFR靶向药耐药患者的免疫治疗,PD-1单抗+化疗对于部分患者可能有获益,PD-L1的表达可能有一些疗效预测作用。PD-1/PD-L1单抗+贝伐珠单抗+化疗则疗效较明显,当然这种四药方案不良反应也较大。
参考文献 Tony S.K. Mok. LBA8 - Nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with EGFR-mutated metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with disease progression after EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in CheckMate 722. Presented at ESMO ASIA Congress 2022.

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