肺癌四代新药重大突破！它有望克制超50种EGFR突变
本帖最后由 雪梨汁 于 2023-7-3 10:51 编辑作者：seacat第四代EGFR靶向药一直是解决奥希替尼耐药难题的钥匙之一，不过先前公布临床数据的第四代EGFR靶向药BBT-176、BLU-945，疗效都不尽如人意。
奥希替尼耐药机制纷繁复杂，要凭一药之力克服并不容易。不过挑战的人总是不缺，6 月 27 日美国黑钻疗法（Black Diamond Therapeutics）公司公布其研发的第四代EGFR靶向药BDTX-1535的初步临床数据：治疗奥希替尼耐药非小细胞肺癌患者的客观缓解率高达50%。黑钻疗法公司股价应声上涨236%，这个BDTX-1535是不是真的这么神？
克制超50种EGFR突变，强效入脑
BDTX-1535是一种泛EGFR抑制剂，临床前研究显示可以抑制超50种在非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤中的致病性EGFR突变以及EGFR扩增。对非小细胞肺癌中的两种常见突变EGFR 19del、L858R的抑制不劣于奥希替尼；对罕见突变如G719X、E709X等的抑制优于奥希替尼；对继发耐药变异如C797S、S768I、G724S、EGFR扩增等的抑制均优于奥希替尼。
不过值得的注意的是，研究数据并未提及BDTX-1535能否抑制T790M和EGFR 外显子20插入突变。从BDTX-1535的I期临床研究排除了T790M、EGFR 外显子20插入突变的患者看，其很可能对这两种突变效果不佳。https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_gif/dFkdDX0DErHluwl3XJ65smxdefrvv2SiaJoMbfR1Z07SM4dryz8ayHyG5W6iaIMMibMKicgwyo4OkSEKhoZT1V53CA/640?wx_fmt=gif 图一BDTX-1535（蓝色）与奥希替尼（橙黄色）对经典驱动EGFR突变，原发罕见EGFR突变以及继发耐药突变的IC 50，IC 50越小代表抑制力越强，黑色为BDTX-1535对野生EGFR的IC50，可见远高于对致病突变的IC 50，说明有效剂量下对野生EGFR抑制较少。
作为脑部胶质母细胞瘤的潜在治疗药物，BDTX-1535拥有优秀脑部渗透能力。老鼠实验显示，BDTX-1535的脑KPUU（即脑中与血浆中游离药物浓度的比值）为0.51，远高于奥希替尼的0.21。图二 左为BDTX-1535对比奥希替尼对C797S持续清除能力的临床前研究，右为BDTX-1535和奥希替尼脑渗透性对比的老鼠实验
I期人体试验，集中在EGFR罕见突变和C797S患者
BDTX-1535的I期剂量递增试验，分为EGFR突变非小细胞肺癌和复发胶质母细胞瘤两大队列。非小细胞肺癌入组条件包括携带原发罕见EGFR突变和继发EGFR耐药突变，但排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增。从这个排除条件看，是尽量排除了BDTX-1535无效的突变，保证疗效优势人群入组。
51例患者数据用于药代动力和安全性分析，非小细胞肺癌队列有12例患者数据可用于疗效分析，剂量范围100、200、300mg每天一次。不超过200mg每天一次，没有剂量限制性毒性。图三 BDTX-1535的I期临床研究设计
200mg每天一次可能是疗效和安全性平衡的剂量
从药代动力学数据分析，200mg每天一次持续用药15天，可24小时维持足够抑制EGFR突变和EGFR扩增的血药浓度，同时低于抑制野生型EGFR的浓度。而 100mg每天一次持续用药15天可24小时维持抑制EGFR突变的血药浓度，但不足以24小时维持抑制EGFR扩增的血药浓度。300mg、400mg剂量虽然血药浓度较高，但也接近和超过野生型EGFR的IC 50，安全性不足。图四 左为服药首日，不同剂量24小时的平均血药浓度变化，右为服药15天时，不同剂量24小时平均血药浓度变化
安全性方面，BDTX-1535最常见的药物相关不良事件是轻度至中度皮疹、腹泻、口腔炎、甲沟炎、恶心和疲劳。15mg-200mg 每天一次的剂量下，BDTX-1535未出现剂量限制性毒性，但300mg 每天一次和400mg 每天一次剂量治疗的患者中都有不同程度的剂量限制性毒性出现。
总的来说200mg剂量可以达到疗效和安全性平衡，100mg剂量则可以作为有效剂量下限。图五 100、200、300mg每天一次的治疗相关不良事件发生率，可见100mg、200mg剂量主要是1-2级不良事件，而300mg剂量3级不良事件相对较多
BDTX-1535客观缓解率50%，疾病控制率100%，C797S突变有效
非小细胞肺癌队列24例患者，12例纳入疗效评估，排除的患者包括25、50mg剂量组的3例，原因为剂量太低；100mg剂量组1例患者，原因为医生决定退组；300mg剂量组4例，2例原因为不符合试验条件，1例原因为9线治疗，1例原因为肿瘤仍待评估；400mg剂量组4例，1例原因为病灶不可测量，1例因为不良事件终止治疗，2例原因为患者撤回试验同意。200mg剂量组6例患者全部纳入疗效评估。图六 患者排除出疗效分析的原因
12例疗效可评估患者，6例肿瘤缩小超过30%，评估为部分缓解（PR），客观缓解率达到50%，其余6例患者肿瘤也有一定缩小，评估为疾病稳定，疾病控制率达到100%。12例患者的用药剂量、肿瘤变化情况，基因情况，先前治疗方案详见下图，可见不论经典突变+罕见突变+C797S、经典突变+C797S、罕见突变+C797S、单一罕见突变均有疗效。先前接受过靶向治疗，包括第四代BLU-701，化疗、免疫治疗的患者均有疗效。值得注意的是，1例仅G719A突变的患者，先前接受过阿法替尼、化疗和奥希替尼，肿瘤基本无变化，疾病稳定，似乎是BDTX-1535对接受过二代EGFR靶向药治疗的罕见突变疗效不佳？在剂量扩展阶段，研究将排除接受过1、2代EGFR靶向药治疗的患者。图七 患者用药剂量、肿瘤变化瀑布图，ctDNA变化，基因和先前治疗方案，绿色箭头代表仍在接受治疗
在接受一线奥希替尼，而未接受过1、2代EGFR靶向药治疗的患者中评估了治疗持续时间，多数患者治疗时间超过10周，最长超过25周，仍在继续治疗。图八 一线奥希替尼耐药患者治疗持续时间和肿瘤变化，不同颜色代表不同剂量，绿色五角星代表仍在治疗
代表性病例介绍
病例1：原发EGFR L858R突变，一线奥希替尼治疗14个月，耐药突变为L858R+C797S+L718Q，接受BDTX-1535治疗超过15周，剂量由100mg增加至200mg，ct DNA明显减少，肺内病灶缩小近80%，脑转病灶缩小46%。
图九 病例1治疗情况，基因情况，治疗后肿瘤和ct DNA变化，肺内和脑转病灶治疗前后影像变化
病例2：EGFR突变阳性，奥希替尼一线治疗16个月，耐药后K药+卡铂+培美曲塞治疗11个月，耐药检出EGFR L747P突变，之后接受多西他赛化疗2个月耐药，接受BDTX-1535 200mg剂量治疗超过25周，肿瘤缩小接近60%。https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_gif/dFkdDX0DErHluwl3XJ65smxdefrvv2SiaJoMbfR1Z07SM4dryz8ayHyG5W6iaIMMibMKicgwyo4OkSEKhoZT1V53CA/640?wx_fmt=gif图十 病例2治疗情况，基因情况，治疗后肿瘤和ct DNA变化
病例3：一线先紫杉醇单药，再K药+卡铂治疗，后培美曲塞单药，一线治疗总共2个月，耐药后先放疗，继续接受奥希替尼治疗26个月，耐药后检出EGFR 19del+C797S。BDTX-1535先400mg剂量，后降为300mg，持续治疗超过20周，仍在治疗，肿瘤缩小接近50%。图十一 病例3治疗情况，基因情况，治疗后肿瘤和ct DNA变化
病例4：一线奥希替尼17个月，耐药后检出EGFR 19del+C797S，之后在临床研究中接受奥希替尼+吉非替尼治疗4个月，耐药后接受第四代EGFR靶向药BLU-701治疗3个月，耐药后接受K药+卡铂+贝伐珠单抗治疗6个月。BDTX-1535剂量为300mg，治疗持续时间超过10周，仍在接受治疗，肿瘤缩小接近70%，患者治疗前需吸氧，治疗后无需吸氧，还可以从美国到法国旅行。图十二 病例4治疗情况，基因情况，治疗后肿瘤变化
病例5：确诊时为EGFR G719A+L861Q双突变，一线卡铂+培美曲塞+K药治疗6个月，之后阿法替尼治疗4个月因胃肠毒性而停药，后续奥希替尼治疗6个月，期间靠立体定向放疗控制脑转移和骨转移病灶，奥希替尼耐药后接受HER3 ADC治疗29个月，因2级肺炎停药。之后接受过小脑放疗。入组时肺内和脑转病灶不可测量，BDTX-1535起始剂量50mg，疾病未进展，剂量增加至100mg后肺内和脑转病灶消失，完全缓解，G719A ctDNA完全清除。治疗持续时间超35周，仍在接受治疗。图十三 病例5治疗情况，基因情况，治疗后肿瘤和ct DNA变化
有望挑战罕见突变一线治疗
黑钻疗法公司表示，将以200mg剂量开展BDTX-1535剂量扩展阶段研究，纳入两个扩展队列，其中包括继发EGFR耐药突变或原发罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者，这些患者接受了包括第3代EGFR靶向药（排除1、2代靶向药）在内的最多两种先前治疗。
黑钻疗法也将在2023年底前与美国食品和药物管理局 (FDA) 召开会议审查全部剂量递增数据，探讨进一步评估一线治疗原发罕见EGFR突变的可行性。同时，还将与FDA讨论BDTX-1535在EGFR突变非小细胞肺癌中的潜在加速批准路径。
总结
BDTX-1535的临床疗效数据让人印象深刻，这也是精选疗效优势患者的结果，研究排除了BDTX-1535无效的T790M突变、外显子20插入突变、KRAS突变、MET扩增的患者，不像其他四代药或ADC的研究对不同耐药突变的患者基本来者不拒。
不过这不算是大问题，毕竟T790M可联3代药，外显子20插入突变则有莫博赛替尼可用，MET扩增、KARS突变均有相应靶向药。奥希替尼耐药机制复杂，联药是解题必不可少的，BDTX-1535相比其他在研4代药的优势是对两种经典EGFR突变和C797S确定性的疗效，以及对各种罕见EGFR突变和EGFR扩增的有效抑制，脑渗透性高，同时毒性较低，既可独当一面也可以作为联药方案的基础，将EGFR靶内突变和脑转移基本全部控制住，再通过其他药物堵靶外突变。
目前BDTX-1535数据样本量依然较少，期待在剂量扩展阶段研究仍然能保持好而持久的疗效，不过曙光似乎已经到来了。
多给大家点惊喜 不知道哪辈子能上市呀？ 先前接受过阿法替尼、化疗和奥希替尼，肿瘤基本无变化，疾病稳定，似乎是BDTX-1535对接受过二代EGFR靶向药治疗的罕见突变疗效不佳？
在剂量扩展阶段，研究将排除接受过1、2代EGFR靶向药治疗的患者。 有yl么？ 感觉比945靠谱。用量少。还不用联合奥西替尼。
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