小曲 发表于 2023-7-17 10:36:47

肺癌四代靶向药:它是治愈希望还是治疗变革方向?

本帖最后由 小曲 于 2023-7-17 10:37 编辑

BBT-176是由韩国化学技术研究院在ALK抑制剂Brigatinib(布格替尼)的基础上开发得到的第四代EGFR靶向药,后将全球权益授权Bridge Biotherapeutics公司,2021年4月便在韩国开始了剂量递增试验。
临床前研究显示BBT-176对EGFR 19Del/C797S、EGFR 19Del/T790M/C797S的Ba/F3 细胞可有效抑制,BBT-176对L858R耐药突变组合的作用相对较弱,但仍强于奥希替尼。BBT-176潜在的耐药机制可能是EGFR表达增加,联用西妥昔单抗能克制。临床研究中1例EGFR 19Del患者部分缓解,2例EGFR 19Del/T790M/C797S患者肿瘤缩小,疾病稳定。
1细胞实验:BBT-176有效抑制19del耐药突变组合
​利用Ba/F3细胞测试BBT-176和不同EGFR靶向药对不同EGFR突变和EGFR野生型的抑制能力,实验主要看IC 50,即半数抑制浓度,数值越小,抑制力越强。
实验结果可以总结为,BBT-176对野生型EGFR的IC50显著高于一、二、三代EGFR靶向药,预示EGFR相关的毒性可能会较低。针对C797S二重突变,BBT-176不及一、二代EGFR靶向药,但IC50仍显著低于奥希替尼。
针对C797S 三重突变BBT-176的IC50显著低于一、二、三代EGFR靶向药,不过BBT-176对L858R/T790M/C797S的IC 50已经达到202 nM,在临床中能否在保证安全性的剂量下有效抑制,仍需看人体试验结果。
​具体到19del突变和L858R突变,BBT-176对19del耐药突变组合的IC50比对L858R耐药突变组合更低。
图一 不同药物对不同EGFR突变和EGFR野生型Ba/F3细胞

2细胞实验:BBT-176潜在耐药机制为EGFR表达增加
由于BBT-176对L858R的抑制较弱,而且对Ba/F3亲代细胞抑制也很弱(IC 50 1090 nM),因此在L858R突变Ba/F3细胞中诱变出BBT-176耐药克隆较难,研究人员专注于在19del、 19Del/C797S,和 19Del/T790M/C797S突变Ba/F3细胞中诱变出BBT-176耐药克隆。
在上述突变中,每种突变分离出两个耐受BBT-176浓度最高的耐药克隆,对这些耐药克隆的EGFR进行全长度测序,没有发现EGFR基因有额外的突变。BBT-176对这些耐药克隆的IC50与亲代未耐药细胞相比仅增加2-5倍,而且奥希替尼依然能有效抑制19del突变细胞中的耐药克隆。提示这些耐药克隆依然依赖EGFR信号通路,分析发现19Del/T790M/C797S 突变细胞的EGFR表达增加。
图二 BBT-176和奥希替尼对亲代细胞和耐药克隆的IC50 ,BR1代表耐药克隆

3细胞实验:BBT-176联合西妥昔单抗可增强疗效,克服耐药BBT-176联合西妥昔单抗(抗EGFR)可提高对EGFR 19del耐药突变组合的抑制力度,不论亲代还是耐药克隆都能有效抑制。不过考虑到联药毒性叠加,干扰BBT-176安全剂量的探索,目前未开展BBT-176联合西妥昔单抗的临床研究。
图三 BBT-176单药或联合西妥昔单抗对EGFR 19del/T790M/C797S细胞的抑制力度都强于奥希替尼单药或奥希替尼联合西妥昔单抗


图四 BBT-176联合西妥昔单抗可有效克制BBT-176耐药克隆
4人体试验:疗效不佳
目前已经开展BBT-176的I期临床研究,已有25例患者接受了治疗,这些患者80%接受过3代EGFR靶向药治疗。≥3 级的治疗相关不良事件发生在接受 BBT-176 320 mg 每天一次治疗的患者中。 胃肠道毒性(腹泻、恶心、呕吐)是最常见的不良事件。 皮肤毒性轻微,未报告 ≥ 3 级事件。 在高剂量(≥480 mg 每天一次)观察到≥3级的无症状血液学毒性。目前从160mg,每天两次开始评估剂量。
疗效方面,多数患者治疗持续时间很短,药物剂量,治疗反应,持续时间以及患者的突变类型详见下图:
图五,不同颜色代表药物剂量,颜色越深剂量越高,橙色圆点代表部分缓解,蓝色方形代表疾病稳定,黑星代表疾病进展,粉色向上三角代表剂量增加,粉色向下三角代表剂量减少,粉色五角星代表脑转移,白色菱形代表脱组由于严重不良反应或研究者决定,黑色箭头代表持续治疗。治疗时间单位为周。

从上图可以看到仅1例患者部分缓解,为19del,多数患者疾病进展,1例患者疾病稳定超过45周,但突变类型不明,还有很多患者脱组,这是怎么回事?疗效和不良反应的平衡值还没摸索到。
总结
号称进入临床研究阶段的四代EGFR靶向药相当多,但是公布临床试验数据的没几个 ,按说三代靶向药耐药的EGFR突变患者多的是,四代EGFR靶向药的I期研究招募不会很难,为什么出临床数据的药物那么少?
目前真敢公布数据的药物疗效都不怎么亮眼,比如BBT-176和BLU-945,药吃了一测ctDNA,耐药突变浓度下降,可影像一看肿瘤只是缩小了一些,疗效也不持久,不像最初用靶向药那样疗效显著持久。
这凸显了一个问题,三代EGFR靶向药耐药机制的复杂性,肿瘤治疗越久,异质性越高,靶内突变复杂,19Del、L858R两个主突变,加多种二次突变各种排列组合,一个靶向药物往往难以面面俱到,而且还有靶外的变异来添乱。
所以四代药可能难以重现一代、三代EGFR靶向药的辉煌,未来需要联合用药或者ADC来救场。
更多好文临床招募|奥西替尼耐药患者可选项目
肺癌新药:BL-B01D1招募非小细胞肺癌患者
肺癌四代新药免费用,U3-1402临床招募来了

免费咨询微信添加小助理,您可以获得:①免费咨询肿瘤相关问题;②有奖征稿③临床试验④下载APP加入病友群。
文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

璐璐爸加油 发表于 2023-7-17 21:28:17

绝望啊 哎

搬山去了 发表于 2023-7-19 06:58:01

如果有一种药物,能维持基因不突变,这种药与靶向药联用,才能真的变成慢性病啊。
页: [1]
查看完整版本: 肺癌四代靶向药:它是治愈希望还是治疗变革方向?