青菜567 发表于 2023-8-8 10:58:06

基因检测这个指标,可以预测肺癌靶向药耐药时间?

随着NGS技术在基因检测领域的应用,其与曾经的主流技术PCR之间的差异展现的越来越多,其中参数“突变丰度”便是PCR检测报告中所没有的。

“突变丰度”是以数值形式体现,很多病友看不明白复杂的突变结果,但是丰度这栏的数字大小是看的明白的,因此对这个参数产生了浓厚的兴趣,认为这个数值高低可能与耐药相关。

本文就带各位重新认识一下“突变丰度”,了解它到底有啥用。

“丰度”高低对耐药时间的影响如何?
我们先看两项相关研究汇报:

1、2021年一项研究最终纳入31例EGFR突变阳性的患者,均取活检样本经NGS检测明确携带EGFR及其“丰度”,分别给予一、二、三代EGFR-TKI药物治疗。该研究以丰度0.30为界,将31名患者分组,对比两组PFS(类似俗称“耐药时间”)以及OS(总生存期)长短,发现高丰度组的PFS及OS略优于低丰度组。


即该回顾性研究得出结论“EGFR丰度高的人群耐药时间比丰度低的人群长”,那么事实真是如此吗?

2、2022年ESMO中一项汇报纳入21例EGFR敏感突变患者且均采用奥希替尼治疗,以丰度0.25为界并分组,对比两组的PFS(类似俗称“耐药时间”)及ORR(俗称“有效率”),结果发现高丰度组的PFS(即所谓“耐药时间”)反倒低于低表达组(8.4个月 vs 未达到),有效率(观察到肿瘤缩小的人群比例)也低于低表达组(36.8% vs 63.2%)。


即该研究的结论为“EGFR突变丰度低的人群用奥希替尼的有效率及耐药时间都高于丰度高的人群”。

以上两项研究的结论完全相反,很多病友必然感到疑惑,那“丰度”高低对耐药时间的影响到底是怎么样的呢?

诚然,我们无法根据这两项研究得到确切的丰度与耐药之间的关系,但换一个角度,我们也可以认为现在没有足够的证据能够说明“丰度”高低可以预测靶向药耐药长短,没有足够的结论能够将丰度高低与耐药长短划等号。

全面认识丰度
导致结论相反的原因也许在“丰度”这个参数本身:

1.丰度高低的界限没有统一标准

这点在以上两项研究中体现的非常明显,划分高、低丰度组的标准完全由研究人员自行决定,一个研究选择了0.30为界限,另一个则选择0.25,同样的情况也出现在其他类似研究中。

我们可以试想一下,假若一个参数高低的划分标准都不明确,我设这个数值为界,你设那个数值为界,那后续统计分析得到的结论能够一致吗,又以谁的标准为准呢?

2.不同EGFR突变类型影响可能高于丰度

常见的EGFR敏感突变为EGFR 19缺失以及EGFR L858R,已有大量的临床以及真实案例表明此两者对于相同EGFR-TKI的敏感程度有显著差异,EGFR 19缺失总体上用药时间更长,效果更好。

而这些探究丰度与用药疗效关系的研究有个共同的特点,由于样本量限制,不能够很好的平衡高低丰度组中EGFR敏感突变的分布,若某一组中EGFR 19缺失的人群多了一些,则有可能使得这一组的耐药时间看起来更长。

这看起来稍微有一点绕,简单来说就是EGFR突变的类型对于耐药时间的影响更加明显,如果不能平衡好分组,则会对丰度的分析造成影响。

3.一二三代EGFR-TKI的疗效差异影响也高于丰度

FLAUR研究已经证明一线使用三代奥希替尼的疗效要明显优于一线使用一代药物,因此如果研究中患者使用不同的EGFR-TKI药物治疗,也有可能对分析丰度与耐药之间的关系造成影响,要么需要保证高低丰度组之间用一二三代的比例相近,要么就只使用同一种药物,减少干扰。

4.丰度本身也不一定代表病人真实情况

我们可以将丰度看作是提取到的DNA中携带某个突变的比例,很显然,这仅能代表该样本、该次检测的实测值,而非理论值。

举个例子,比如100只鸭子中有50只公鸭,我一次抓了10只鸭子,其中只有1只公鸭,那么我这次捕获的公鸭“丰度”就是10%,也就是0.1,但很显然这并不能代表整个样本的真实情况。

我们平常的检测也是如此,对于大部分患者来说基本没有手术机会,检测只能通过穿刺、气管镜等方式获取组织或者就是抽血,无论哪种方式其获取的都只是整体的一部分,并不具备代表性,而通过这些样本即便能够检测到突变,计算出“丰度”也并不能代表病人实际的情况,再根据这种不具代表性的结果去分析与疗效之间的关系无疑增加了更多不确定性。

再简单一点就是同一个患者,如果使用不同类型的标本(手术、穿刺活检、胸腹水以及血液),那么可能得到的丰度都会不同。


图片来源:摄图网
总结

归根结底,各位花费了高价做的基因检测,除了知道自己能否使用靶向药,使用何种靶向药以外,都希望能够得到更多参考信息,这种心情可以理解,但很抱歉的是由于实际中影响因素太多,“丰度”本身都不一定能代表患者自身情况,因此它能够提供的参考价值非常有限。

各位不需要因为自己的“丰度”比别人低就整日担惊受怕,高低并不一定与疗效挂钩,重点还是放在自身是否携带有可用药的驱动基因突变上即可。

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