眼睛出现不适的肺癌患者，竟可能是复发转移了！
转载自：前行者2017作者：韩丹
引言
肺癌合并眼部病变非常罕见，一旦出现往往预示着预后不良。据报道，眼部脉络膜转移的主要病因之一是肺癌，预后差，患者每年的癌症相关死亡率高达54%。早期诊断、合理治疗可显著改善或延缓视力的恶化，从而改善患者的预后。
但是，肺癌患者出现眼部表现的原因非常复杂。一方面，肺癌可发生眼内转移，另外，随着影像学技术的发展，人们发现，其病因不仅仅限于眼部本身，如脑膜转移（MM）也可引起视神经鞘病变而出现眼部症状。
北京友谊医院宋帅等人的个案报道显示，视神经鞘的异常影像学表现是MM的特征之一，神经眼科成像可用于肺癌伴脑膜转移患者的早期诊断，详见《眼科视神经成像在肺癌隐匿性脑膜转移中的应用》。但是，在更大规模的人群中结论如何？最近该研究团队再次发表研究，进一步明确了眼部病变与脑/脑膜转移的关系。
方法
收集2014年1月至2022年1月在北京友谊医院接受眼眶MRI检查的癌症患者，共纳入38例符合条件的患者。均由经验丰富的眼科医生诊断。
眼眶MRI成像采用MRI-3.0T（TW1WSPEED HDXT，GE），测量参数和扫描序列如下：冠状面T1加权快速自旋回波序列［重复时间（TR)为660ms；回波时间（TE）11.1ms，矩阵256×256，视野（FOV）18×18cm，层厚2.5-3.0mm］；钆对比剂Gd-DTPA和脂肪抑制技术增加MRI的对比度。由两位经验丰富的神经放射科医生对MRI数据进行解读。
回顾眼科检查资料，包括裂隙灯检查和单侧或双侧瞳孔反应。视力检查采用对数视力表（标准化，5m），不能辨认字母（1米）的患者接受了进一步评估。使用非接触式眼压计测量眼压，免散瞳眼底摄影用于获取数字眼底图像，根据病情需要使用眼底荧光血管造影术（FFA）和光学相干断层扫描（OCT）。
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结果
1、患者特征
38例患者均有眼部病变，其中肺癌21例，乳腺癌7例，淋巴瘤5例，结肠癌3例，肾癌、甲状腺癌各1例（图1a）。在21例肺癌患者中，男女比例为11:10，年龄为30-83岁。
图1.患者队列的特征。(a)眼部病变患者的原发肿瘤类型。(b)肺癌患者眼部病变的病因分析
2、肺癌患者眼部病变的特点
病因
病因见图1b。21例肺癌患者中，8例有脉络膜转移（CM）（图2），另外8例有视神经鞘（ONS）病变（图3、4）。2例颅内高压引起视乳头水肿，1例眼眶肿块压迫视神经，1例IgG4相关疾病，1例副肿瘤综合征引起视神经炎，1例外展神经炎。1例患者同时存在颅内高压和视神经鞘增强。
图2.脉络膜转移的眼部影像学特征。(a)FFA：病灶边界清晰，动静脉期边缘视网膜毛细血管扩张，造影早期至晚期病灶边缘呈针尖样高荧光渗漏，可见病灶血管。吲哚青绿血管造影（ICG）：ICGA图像显示早期荧光素阻塞，晚期呈低荧光（白色箭头）。(b)彩色多普勒超声：脉络膜增厚，中等回声，视网膜脱离，高血流灌注（白色箭头）。(c) OCT显示脉络膜增厚和隆起，突入玻璃体腔、视网膜色素上皮层和视网膜神经上皮层脱离（白色箭头）MRI：(d)轴位T2加权像：球内肿块相当于 T2信号（黄色箭头）。(e)轴位T1加权像：球内肿块相当于T1信号（黄色箭头）。(f)轴位MRI增强TI加权像：显示球内肿块信号中度增强（黄色箭头）
图3.患者(a)冠状位眼眶MRI增强的TI像：显示视神经鞘增强；(b)矢状位MRI增强的TI像呈同样表现（白色箭头）
图4.患者的超广角眼底成像和眼眶MRI结果。(a)视网膜动脉血管纤细，可见白色鞘层，眼底成像可见出血和絮状渗出。(b)轴位眼眶MRI增强TI像：显示眼上静脉异常扩张（白色箭头），脑部多发结节性转移灶信号增强（黄色箭头）。(c)冠状位眼眶MRI增强TI像：显示视神经鞘增强（黄色箭头）
75.0%（6例）的脉络膜转移患者以往没有已知的肺癌病史，25.0%（2例）的患者视神经鞘病变在脑膜转移诊断之前发现。
CM和ONS病变的差异
结果显示，CM和ONS病变是肺癌转移最常见的表现，差异见表1。1例（12.5%）CM伴脑或脑膜转移，8例（100%）ONS病变伴脑或脑膜转移，两组之间有极显著差异(p=0.001)，表明，视神经鞘病变与脑/脑膜转移明显相关。而CM更易出现视网膜脱落、玻璃体出血、视网膜和脉络膜肿块表现。
表1.脉络膜转移与视神经鞘病变的区别
CM组有4例EGFR外显子19缺失，ONS组有6例(p=0.61)，两组无显著性差异。CM组有ALK突变、RET各1例。
CM组7例和ONS组3例患者有严重视力损害（BCVA＜0.5）（p=0.12）。CM组视网膜脱离和玻璃体出血各有7例，有极显著差异（p＜0.001），2例患者有新生血管性青光眼（p=0.47）。
CM组8例患者有视网膜和脉络膜肿块，有极显著差异（p＜0.001）；ONS组3例患者有双侧视乳头水肿（p=0.2）。
讨论
既往研究发现，乳腺癌（47%）和肺癌（21%）是大多数眼部转移（88%）的主要原因。在肺癌患者中，ONS病变常常合并脑/脑膜转移。
宋帅等人的个案报道表明，MRI的ONS增强可有效预测脑膜转移，ONS转移具有特殊的MRI特征—视神经鞘的长段增厚和强化，边界清晰，这种表现常常伴有脑/脑膜转移。在本文中，该研究团队对一组患者进行了进一步分析，证实了这一观点。
视神经鞘的强化，为什么能用来预测脑/脑膜转移呢？
一方面，以往研究发现，视神经鞘/视神经可通过副肿瘤综合征和转移与癌症相关联。另一方面，从发病机制上，脑膜转移的发生主要是因为癌细胞沿血管或神经组织生长，或通过血液、脑脊液进入软脑膜间隙，患者可出现一系列神经症状，涉及脑部不同的区域和不同神经，其中也包括视神经；从结构上，神经鞘和三层脑膜包绕视神经起到保护作用，视神经鞘和脑膜的解剖结构相同，因此，脑膜转移的同时也可能侵犯神经鞘和视神经。
从转移的机制上，两者也不相同。和上述ONS病变的转移路径不同，CM的机制在于，脉络膜的供血通过睫状后动脉，而该动脉具有复杂的血管分支结构，使得更多癌栓有可能进入后葡萄膜；此外，脉络膜毛细血管中疏松的内皮细胞层有很多小孔，有利于癌细胞的转移。
本项研究的发现对脑膜转移的早期诊断具有重要的价值。脑膜转移的诊断主要依靠脑部MRI扫描和脑脊液检查，但其早期症状多不典型，且脑脊液检查阳性率低（最初检查只有50%的脑膜转移患者发现癌细胞），因此容易延误诊断。而本研究中，2例脑膜转移患者观察到视神经鞘增强，并先于脑MRI和脑脊液检查而发现，显示了对脑膜转移的早期诊断价值。
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以往研究显示，脑膜转移的眼部表现主要为复视和视力下降，多数患者可发生视物变形和视力丧失，甚至严重的视网膜下积液、视网膜脱离和视乳头水肿，有的可见脉络膜肿块。本研究中，脑膜转移的眼部表现为早期视力下降较轻，眼底可见少量视网膜出血、渗出和视乳头水肿，在晚期可出现不可逆的、严重视力丧失和视神经萎缩。因此，早期诊断对于改善预后至关重要。
从辅助诊断的敏感性方面，以往研究表明，眼眶MRI比脑MRI更为敏感。本研究也证实，眼底成像、OCT、FFA+ICG和多普勒对CM的诊断很有价值，而MRI对识别视神经鞘病变更有意义；对于疑似脑膜转移的无症状患者，建议采用眼眶MRI扫描序列。
局限性。这是一项回顾性单中心研究，未设立对照组。本组中75%的脉络膜转移患者在肺癌诊断前就出现了眼部的首发症状，高于以往报道（44%），可能是种族和样本量不同所致；另外，仅分析了21名肺癌患者，可能存在选择偏差。缺乏长期生存数据，未来还需要进行更大样本量的研究。
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总结
研究表明，视神经鞘病变与脑/脑膜转移有关，视神经鞘病变的特征包括眼眶视神经鞘长段增厚和强化，边界清晰。眼部成像可能有助于肺癌患者潜在脑/脑膜转移的早期诊断。
如果肺癌患者出现眼部症状，建议及时进行眼眶MRI（包括超广角眼底成像、OCT和眼眶MRI增强等）进一步明确诊断，以早期诊断和进行针对性治疗。
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