肺癌联合治疗无进展生存期延长近9个月，能否担纲一线治...
摘要EGFR靶向药联合化疗来延缓耐药，延长生存的尝试一直都有，早在2018年ASCO大会就报道了吉非替尼联合化疗一线治疗总生存期优于吉非替尼单药。最近在新加坡举行的世界肺癌大会 2023（WCLC 2023）报道了FLAURA2研究，这是第三代EGFR靶向药奥希替尼联合化疗一线（初始）治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的随机对照III期临床研究。
FLAURA2研究结果显示研究者评估的奥希替尼联合化疗的中位无进展生存期达25.5个月，优于奥希替尼单药的16.7个月，总生存期数据目前尚未成熟。
奥希替尼联合化疗的不良反应多于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗能否作为一线标准疗法需等待总生存期数据成熟。
奥希替尼联合化疗，仅25%患者仍在接受化疗
FLAURA2研究纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者，患者按照1:1的比例随机分配，试验组接受4个周期奥希替尼（80mg每天）联合含铂化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂），随后接受奥希替尼+培美曲塞维持治疗；对照组接受奥希替尼单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
数据截取时，对照组仍有45%的患者接受奥希替尼治疗，而试验组56%的患者在接受奥希替尼治疗，但仅有25%的患者仍在接受培美曲塞化疗，这提示，即使是单药培美曲塞，很多患者仍无法长期耐受。
联合化疗毋庸置疑会增加不良反应，那么这些增加的不良反应能带来什么获益呢？
图一 不同药物终止治疗的比例
奥希替尼+化疗客观缓解率提高有限，无进展生存期延长8.8个月
试验组患者的客观缓解率（ORR）高于对照组，但高得有限（83.2% vs. 75.5%），毕竟单药奥希替尼的ORR已经很高了，很难再大幅度提高。
图二 治疗后肿瘤变化瀑布图，左边是试验组，右边是对照组
研究者评估的中位无进展生存期（PFS），试验组为25.5个月，对照组为16.7个月，PFS的相对风险HR为0.62，即试验组疾病进展或死亡风险相比对照组降低了38%。
这个疗效是什么水平呢？
我们参考NEJ009研究，这是日本开展的吉非替尼联合化疗对比吉非替尼单药一线治疗的III期研究，在NEJ009研究中，吉非替尼联合化疗相对吉非替尼单药的PFS HR为0.494。
看来随着奥希替尼单药疗效的提升，奥希替尼联合化疗的PFS虽然有获益，但获益没有吉非替尼联合化疗对比吉非替尼那样大。
图三 研究者评估的PFS曲线，橙色为试验组，蓝色为对照组
L858R突变和脑转移患者联合治疗PFS获益更大
PFS亚组分析显示，各亚组均有PFS获益，其中EGFR 19del和L858R突变的PFS获益相似，PFS HR分别为0.60和0.63。
先前FLAURA研究显示单药奥希替尼治疗L858R的PFS获益较19del要低一些（0.51 vs 0.43），而FLAURA2研究则提示奥希替尼联合化疗可提高L858R突变的PFS获益，达到与19del突变相似的水平。
图四 19del和L858R的PFS曲线，橙色为试验组，蓝色为对照组
基线存在脑转移的患者PFS 获益也大于基线无脑转移的患者（HR 0.47vs 0.75）。
图五 基线存在脑转移患者（左）和无脑转移患者（右）的PFS曲线，橙色为试验组，蓝色为对照组
总生存期数据未成熟，目前差异不明显
中位总生存期（OS）目前两组均未达到，OS的HR为0.90，说明两组患者目前生存情况差异不大。一线治疗耐药后试验组有46%的患者接受了后续治疗，33%为化疗，对照组60%的患者接受了后续治疗，54%为化疗。
一线治疗的无进展生存期再加上首个后续治疗方案的无进展生存期就是PFS2，目前PFS2仍未成熟，看现有数据试验组中位PFS2是30.6个月，而对照组是27.8个月，两组也是拉不开差距，如此一来OS最终能否拉开差距呢？拭目以待吧。
图六 PFS2（左）和OS（右）曲线，橙色为试验组，蓝色为对照组
奥希替尼联合化疗不良反应更多
联化疗会带来更多不良反应这是意料之中的，在常见不良事件AE（发生率≥15%）中，试验组所有4级不良事件均为血液学毒性，就是中性粒细胞、红细胞、白细胞减少，均与化疗相关；对照组未见4级不良事件。
严重AE发生率，试验组是19%，而对照组是5%。试验组因AE停止奥希替尼/卡铂或顺铂/培美曲塞的比例分别为11%、17%和43%，提示很多患者吃不消长期培美曲塞化疗。而对照组因AE停止奥希替尼治疗的比例为6%。很明显单药奥希替尼的耐受性高很多。
图七 常见不良事件发生率对比，橙色为试验组，蓝色为对照组
奥希替尼+化疗可能只适合特定患者
FLAURA2研究证实奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，相比单药奥希替尼可显著延长PFS，但是这8.8个月的PFS获益能否转化成OS的获益呢？目前OS数据还没成熟，但数据看起来不是很乐观。
同时奥希替尼联合化疗是明显增加了不良反应的。哪些患者需要以不良反应为代价接受联合治疗以获得更好的疗效呢？
FLAURA2研究的亚组分析提示是存在脑转移和L858R突变患者或许接受联合治疗有更多获益。但是这些患者也有其他联合治疗方案可以选择，不良反应也没化疗那么多，比如脑转移患者可以奥希替尼联合脑部立体定向放疗，那也可以明显提高脑部的控制，改善PFS，不良反应是比化疗要少的。
L858R突变的也可以考虑联合抗血管生成药物，也能改善PFS。所以奥希替尼+化疗可以作为一种治疗选项，但是它最适合哪些患者呢，目前还需要更多研究。期待FLAURA2研究后续有共突变，比如TP53突变的疗效数据公布，看看能不能为这些患者提供解药。
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