肺癌奥希替尼耐药怎么办？这种联合治疗可使超60%患者缓解
作者：seacat奥希替尼耐药一直是EGFR突变患者关心的难题，今年ESMO大会报道EGFR/MET双靶的埃万妥单抗联合化疗，埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗治疗奥希替尼耐药的客观缓解率和中位无进展生存期均显著超越含铂双药化疗，不过埃万妥单抗联合化疗+/-拉泽替尼的严重不良反应均高于化疗，停药率也高于化疗，尤其是埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼方案不良反应最高。
此外对于脑转移患者，埃万妥单抗+化疗的颅内无进展生存期获益和埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼无明显差异。总的来说埃万妥单抗+化疗可以是奥希替尼耐药患者的一种治疗选择，但仍需要仔细挑选合适的患者，如脑转移患者，肿瘤负荷大的患者，MET阳性患者，以避免无获益患者承受更多不良反应。
双靶抗体+化疗客观缓解率超60%
MARIPOSA-2研究是一项全球的III期随机对照研究，旨在在奥希替尼耐药的EGFR突变患者中，比较三种治疗方案的疗效和安全性，这三种治疗方案分别是：1、 埃万妥单抗+化疗（131例）2、 埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗（263例）3、 化疗（263例）
埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的单克隆抗体，拉泽替尼是一种第三代EGFR靶向药。研究中化疗方案为培美曲塞+卡铂，4周期双药化疗后，继续单药培美曲塞维持化疗。研究初期发现方案2的埃万妥单抗+拉泽替尼同时进行化疗毒性过大，因此调整为埃万妥单抗+化疗4周期后，停用卡铂，再开始埃万妥单抗+培美曲塞+拉泽替尼治疗。
研究结果显示，埃万妥单抗+化疗，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼的客观缓解率（ORR）分别为64%和63%，均显著高于化疗的36%。两个包含埃万妥单抗的治疗方案均有2%的患者完全缓解（CR），肿瘤完全消失，而化疗组CR率仅为0.4%。
图一 三个治疗方案缓解情况，灰色为化疗，蓝色为埃万妥单抗+化疗，紫色为埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼
埃万妥单抗+化疗治疗方案，无进生存期延长2-4个月，总生存获益尚不明确
研究结果显示，包含埃万妥单抗的治疗方案中位无进展生存期（PFS）均显著优于化疗。具体来说：1、 埃万妥单抗+化疗中位PFS为6.3个月2、 埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼中位PFS为8.3个月3、化疗中位PFS为4.2个月亚组分析显示，不论患者种族（亚裔或非亚裔），突变类型（19del或L858R），是否吸烟、年龄、性别、是否一线奥希替尼，包含埃万妥单抗的治疗方案均有PFS获益。
图二 三个治疗方案的PFS曲线，灰色为化疗，蓝色为埃万妥单抗+化疗，紫色为埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼
总生存期的早期分析显示，包含埃万妥单抗的治疗方案并未显著改善总生存期，当然目前的随访时间仍较短，只有8.7个月，包含埃万妥单抗的治疗方案的总生存期能否超越化疗，有待观察。
图三，总生存期曲线，灰色为化疗，蓝色为埃万妥单抗+化疗，紫色为埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼，曲线之间未明显分开，提示目前差异不明显。
埃万妥单抗+化疗治疗方案可降低颅内疾病进展风险
EGFR突变患者常见脑转移，因此新开发药物能否有效控制脑转移值得关注。MARIPOSA-2研究中三个治疗方案的颅内PFS，即没有新发脑转移，或脑转移进展或死亡的时间，具体如下：1、 埃万妥单抗+化疗中位颅内PFS为12.5个月2、 埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼中位颅内PFS为12.8个月3、 化疗中位颅内PFS为8.3个月
图四 三个治疗方案的颅内PFS曲线，灰色为化疗，蓝色为埃万妥单抗+化疗，紫色为埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼
对于已经存在脑转移且没有接受脑部放疗的患者，包含埃万妥单抗的治疗方案对颅内疾病的控制也显著优于化疗，具体数据如下：1、 埃万妥单抗+化疗中位颅内PFS为未达到2、 埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼中位颅内PFS为11.1个月3、 化疗中位颅内PFS为6.3个月
综合上述数据，在埃万妥单抗+化疗的基础上添加小分子靶向药拉泽替尼并未增强对脑转移的控制力。
图五 在有脑转病史且未接受过脑部放疗患者中，三种治疗方案的颅内PFS曲线，灰色为化疗，蓝色为埃万妥单抗+化疗，紫色为埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼
埃万妥单抗+化疗的治疗方案不良反应明显多于单纯化疗
埃万妥单抗+化疗+/-拉泽替尼的不良反应明显多于化疗，尤其是埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼方案不良反应最多，最严重。具体来说：
[*]≥3级的治疗期间不良事件发生率，埃万妥单抗+化疗为72%，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼为92%，化疗为48%。
[*]严重的治疗期间不良事件发生率，埃万妥单抗+化疗为32%，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼为52%，化疗为20%。
[*]不良事件致死率，埃万妥单抗+化疗为2%，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼为5%，化疗为1%。
[*]不良事件致终止所有研究药物治疗的比例，埃万妥单抗+化疗为11%，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼为14%，化疗为4%。
图六 安全性汇总
包含埃万妥单抗+化疗的治疗方案除了增加抑制EGFR/MET相关不良反应如皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔炎、外周水肿、低蛋白血，还增加了化疗相关的血液学毒性的发生率。血栓栓塞（VTE）发生率，包含埃万妥单抗+化疗的治疗方案也略有增加。此外埃万妥单抗+化疗的间质性肺病（ILD）发生率为2%，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼的ILD发生率3%，化疗的ILD发生率则为0。
图七 不良事件概况
埃万妥单抗的加法治疗不适合所有耐药EGFR突变患者
MARIPOSA-2研究证实在奥希替尼耐药的EGFR突变患者中，基于埃万妥单抗+化疗的治疗方案，相比含铂双药化疗，可显著改善PFS，PFS绝对获益在2-4个月。总生存期的早期分析则并未显示出基于埃万妥单抗+化疗的治疗方案有显著优势，即使增加随访时间，总生存期获益的希望似乎也不大。
对于PFS获益，总生存获益希望不大的疗法，毒性则成了重要考虑因素，埃万妥单抗+化疗+拉泽替尼毒性最高，而且并未提高对脑转移的控制力，因此这个方案不应该作为常规治疗方案。
埃万妥单抗+化疗的毒性也有增加，但尚可接受，则需要考虑哪些患者要以生活质量换取更高的疗效，首先是未接受过脑部放疗的脑转移患者，埃万妥单抗+化疗相比化疗可降低64%颅内疾病进展或死亡风险，对于脑转患者，脑转的有效控制很有可能转化为总生存获益。其次是肿瘤负荷比较大，需要尽可能缩小肿瘤的患者，埃万妥单抗+化疗的ORR显著高于化疗，也是适合这类患者的方案。
此外，先前ASCO 2023报道的CHRYSALIS-2研究队列D的生物标记物分析显示在奥希替尼耐药的敏感EGFR突变患者中，那些免疫组化MET阳性（定义为3+）患者接受埃万妥单抗+拉泽替尼治疗的ORR达60%，中位PFS为未达到。而MET阴性患者接受埃万妥单抗+拉泽替尼的ORR仅为12%，中位PFS为4.1个月，就是说MET阳性的奥希替尼耐药患者或许接受埃万妥单抗+拉泽替尼就足够了，可减少化疗带来的毒性。
参考文献
LBA15 - Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, a phase III, global, randomized, controlled trial. ESMO 2023.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9013)DOI 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9013
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