这种联合用药方案能否取代奥希替尼一线地位？
作者：seacat奥希替尼是目前EGFR突变晚期非小细胞肺癌标准一线（初始）治疗方案，无进展生存期19个月左右，能否在此基础上进一步提高EGFR突变一线治疗的疗效呢？
今年ESMO大会报道靶向EGFR/MET的单克隆抗体埃万妥单抗联合第三代EGFR靶向药拉泽替尼，一线治疗EGFR突变的中位无进展生存期（PFS）达23.7个月，显著优于奥希替尼的16.6个月。
不过埃万妥单抗联合拉泽替尼相比奥希替尼也有更多的不良反应，由于联合治疗有更多的静脉血栓栓塞事件，因此建议在联合治疗的前4个月进行预防性抗凝治疗。
基于总生存期获益尚不明确和更多的不良反应，奥希替尼为代表的第三代EGFR靶向药单药治疗依然是晚期EGFR突变优选的一线治疗方案，而各类联合方案可能适合特定患者。
埃万妥单抗+拉泽替尼无进展生存期延长7.1个月
MARIPOSA是一项全球III期随机对照研究，在初治的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者中比较三种不同治疗方案的疗效和安全性，具体治疗方案如下：1、 埃万妥单抗+拉泽替尼（429例）2、 奥希替尼（429例）3、 拉泽替尼（216例）
研究结果显示，埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位PFS为23.7个月，奥希替尼组的中位PFS为16.6个月，拉泽替尼组的中位PFS为18.5个月。埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位PFS比奥希替尼组显著延长，疾病进展或死亡风险降低了30%。
图一 PFS曲线，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼组，灰色为奥希替尼组
PFS亚组分析显示不论是否亚裔、是否吸烟、EGFR突变类型（19del或L858R），是否脑转移，埃万妥单抗+拉泽替尼均有PFS获益，不过值得注意的是，年龄≥65岁的患者中，埃万妥单抗+拉泽替尼与奥希替尼的PFS没有明显差异。
图二 PFS亚组分析，数据点偏左代表埃万妥单抗+拉泽替尼获益，留意≥65岁患者亚组数据点居中
在有脑转移的患者中埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位PFS为18.3个月，而奥希替尼组的中位PFS为13.0个月。而没有脑转移的患者中埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位PFS为27.5个月，而奥希替尼组的中位PFS为19.9个月。这组数据说明相比没有脑转移的患者，在脑转移患者中埃万妥单抗+拉泽替尼的PFS是缩短的，不过奥希替尼也一样缩短，所以埃万妥单抗+拉泽替尼相比奥希替尼在脑转移患者中的PFS依然占优。
图三 左为脑转移患者PFS曲线，右为无脑转移患者PFS曲线，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼组，灰色为奥希替尼组
埃万妥单抗+拉泽替尼缓解率与奥希替尼相似，但缓解时间更长
埃万妥单抗+拉泽替尼组的客观缓解率（ORR）为86%，而奥希替尼组ORR则为85%，差异不大，不过埃万妥单抗+拉泽替尼组的中位缓解持续时间（DOR）为25.8个月，长于奥希替尼组的16.8个月。从缩瘤效果看，埃万妥单抗+拉泽替尼和奥希替尼差别不大，埃万妥单抗的作用更多是延缓耐药。
图四 肿瘤缓解情况汇总和DOR曲线，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼，灰色为奥希替尼
埃万妥单抗+拉泽替尼总生存期有获益趋势
埃万妥单抗+拉泽替尼组患者耐药后49%接受EGFR靶向药单药治疗，33%接受单纯化疗，而奥希替尼组患者耐药后27%接受EGFR靶向药单药治疗，39%接受单纯化疗。由此可见奥希替尼组患者耐药后接受治疗的比例相对较低，主要是后续接受EGFR靶向药治疗的患者减少了，这肯定会对两组的总生存期有影响，这首先就反映在PFS2数据上。
PFS2的定义是随机化至第二次明确的疾病进展时间，实际上就是包括了首个后续治疗的PFS数据。PFS2显示埃万妥单抗+拉泽替尼组与奥希替尼组相比，第二次疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75）。
PFS2的改善也可能会带来总生存期（OS）的改善，虽然总生存期数据尚未成熟，早期分析显示埃万妥单抗+拉泽替尼组相比奥希替尼组有获益趋势（HR=0.80）。
值得注意的是，研究没有明确的跨组设置，就是说奥希替尼组的患者在耐药后基本上不会接受埃万妥单抗治疗，PFS2和OS的改善可能更多地反映了后续治疗的差异。
图五 PFS 2曲线和两组患者的后续治疗方案，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼，灰色是奥希替尼
图六 OS曲线，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼，灰色为奥希替尼
埃万妥单抗+拉泽替尼不良反应比奥希替尼更多
治疗上做加法，通常就会带来更多的不良反应。埃万妥单抗+拉泽替尼组≥3级不良事件发生率为75%，高于奥希替尼组的43%。严重不良事件发生率埃万妥单抗+拉泽替尼组也高于奥希替尼组（49% vs 33%）。
埃万妥单抗+拉泽替尼组因不良事件暂停用药比例（83% vs 39%），剂量降低（59% vs 5%）以及停止所有试验药物（10% vs 3%）的比例均高于奥希替尼组。
埃万妥单抗+拉泽替尼组因不良事件死亡的比例为8%，而奥希替尼组为7%。
埃万妥单抗+拉泽替尼与抑制EGFR/MET相关的不良事件如皮疹、口腔炎、甲沟炎、外周水肿、低蛋白血发生率均高于奥希替尼组，而奥希替尼组则是腹泻发生率高于埃万妥单抗+拉泽替尼组。
两组间质性肺病/肺炎发生率均较低，约3%。图七 不良事件发生率对比，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼，灰色为奥希替尼
埃万妥单抗+拉泽替尼静脉血栓栓塞发生率增加
埃万妥单抗+拉泽替尼组静脉血栓栓塞（VTE）发生率高于奥希替尼组（37% vs 9%）。两组大多数VTE都是较轻微的1-2级，4-5级严重的VTE发生率低于1%。埃万妥单抗+拉泽替尼组VTE多数发生在治疗的前4个月内。基于此，正在进行的埃万妥单抗+拉泽替尼的试验，建议在治疗的前4个月进行预防剂量的抗凝治疗。
图八 两组VTE事件汇总，蓝色为埃万妥单抗+拉泽替尼，灰色为奥希替尼
联合疗法并不适合所有患者
近年来为了提高EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的疗效，进行过多种联合疗法的研究，包括EGFR靶向药联合化疗，EGFR靶向药联合抗血管生成药，EGFR靶向药联合单克隆抗体。
这些联合疗法都显著延长了PFS，但OS获益多数不显著或数据未成熟。然而联合疗法增加不良反应是确切的，例如埃万妥单抗+拉泽替尼，各种常见不良反应发生率都比单药奥希替尼高，而且血栓风险也更高，与这些不良反应相比，延长7个月PFS是否足够？此外联合治疗的药物很多是需要静脉滴注，比如埃万妥单抗，需要患者每1-2周就要去医院接受治疗，既不方便也增加经济负担。
综上，对于OS获益不确切，又增加不良反应和经济负担的联合疗法，不宜作为所有患者首选的一线治疗方案。
作为探索，埃万妥单抗+拉泽替尼可能适合EGFR突变，同时伴有MET阳性的患者，或者EGFR靶向药治疗一段时间后ctDNA仍未清零的患者作为强化治疗方案，因为这些患者单药治疗效果不佳，可能很快耐药，而埃万妥单抗+拉泽替尼可以延缓耐药，让这些患者有更多获益，这样即使承受更多不良反应也是值得的，而且不良反应总体也是低于化疗。
图九 不同治疗方案排序的理论PFS比较，与其他治疗方案排序相比，一线单药奥希替尼，二线卡铂+培美，三线埃万妥单抗+拉泽替尼的排序有着较长的PFS和相对低的毒性，是平衡性较好的选择
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参考文献LBA14 - Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial
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