肺癌“老药新用”，只需加大剂量至3倍，缓解率高达78.6%
作者：seacat目前已经有专门针对EGFR 外显子20插入突变（EGFR 20ins）的靶向药上市，而现有的部分第三代EGFR靶向药对EGFR 20ins其实也有一定疗效，只不过需要加大剂量。
今年9月在新加坡举行的2023年世界肺癌大会（WCLC 2023）报道了我国自主研发的第三代EGFR靶向药伏美替尼三倍剂量治疗未经治疗的EGFR 20ins患者，其客观缓解率（ORR）高达78.6%，疾病控制率100%。
图片来源：摄图网
伏美替尼一线治疗EGFR 20ins客观缓解率达78.6%
第三代EGFR靶向药通过加大剂量是有可能克服EGFR 20ins造成的耐药，我国自主研发的伏美替尼本身和代谢产物均具有良好的抗肿瘤活性，其安全窗比较宽，这意味着伏美替尼加大剂量依然能保证安全性，有可能通过加大剂量抑制EGFR 20ins。FAVOUR研究就是要验证加大剂量的伏美替尼能否有效治疗EGFR 20ins。
WCLC 2023报道了FAVOUR研究的结果，该研究共纳入 90 例患者，其中 30 例为初治患者，在试验中接受伏美替尼 240 mg 每天一次治疗，这个剂量为常规剂量的3倍。
60 例为经治患者，随机分为两组，分别接受：①伏美替尼 240 mg 每天一次 或② 伏美替尼 160 mg 每天一次治疗。入组的患者中，3 个队列中有 17%、29%、39% 存在脑转移。
研究结果显示，在初治的伏美替尼 240 mg 队列中，经独立影像评估委员会（IRC）评估的 ORR 高达 78.6%，在经治的伏美替尼 240 mg队列与伏美替尼 160 mg 队列中，ORR 分别为 46.2% 与 38.5%。
在这三个队列中，IRC 评估的疾病控制率（ DCR） 分别为 100%、92.3%、84.6%，中位缓解持续时间（ DoR） 分别为 15.2、13.1 和 9.7 个月，观察到的最长 DOR 超过 26 个月，治疗仍在进行中。伏美替尼对不同类型的EGFR 20ins均有疗效。从上述疗效数据看伏美替尼三倍剂量和双倍剂量均有不俗表现，尤其一线治疗的ORR非常亮眼，但是剂量加到那么大是否安全呢？
图一 FAVOUR研究伏美替尼不同剂量，初治和经治患者的疗效汇总
图二 FAVOUR研究的肿瘤变化瀑布图，不同形状的符号代表不同的EGFR 20ins突变类型
三倍剂量伏美替尼，停药率仅为4%
FAVOUR研究中任何级别最常见的治疗相关不良事件（TRAE） 是腹泻（初治240mg剂量组73% vs经治240mg剂量组 86% vs 经治160mg剂量组32%）、贫血（43% vs 25% vs 14%）、天冬氨酸转氨酶升高（27% vs 25% vs 36%）和丙氨酸转氨酶升高（23% vs 25% vs 29%）。
≥3级的TRAE包括腹泻、贫血、口腔溃疡、QT间期延长、白细胞计数减少、丙氨酸转氨酶升高、体重下降。≥3级的TRAE发生率在各组中分别为13%、29%和19%。因治疗相关不良事件停药的比例在各组中均较低（0 vs 4% vs 4%），且没有治疗相关死亡事件。
总的来说，三倍和加倍剂量的伏美替尼没有意料之外的不良事件，耐受性较好，停药率低，初治患者对三倍剂量伏美替尼的耐受度似乎高于经治患者。
基于FAVOUR研究的结果，一项伏美替尼单药对比化疗一线治疗EGFR 20ins突变晚期非小细胞肺癌的全球注册性III期研究（FURVENT/FURMO-004；NCT05607550）已经启动。
总结
FAVOUR研究提示三倍剂量伏美替尼对EGFR 20ins有较好的疗效，一线治疗的ORR高达78.6%，疗效也持久，中位DOR达到15.2个月，同时不良反应仍然可耐受，这个数据优于双倍剂量奥希替尼（ORR为25%左右），甚至也优于一些专门针对EGFR 20ins的靶向药。
当然FAVOUR研究是一个样本量较小的I期研究，其结果能不能在大样本研究中再现有待验证。不过相关制药企业似乎相当有信心，已经启动了伏美替尼单药对照化疗一线治疗EGFR 20ins的III期研究。
小爱提醒
我们知道单药莫博赛替尼（TAK-788）一线治疗EGFR 20ins并不能战胜化疗，埃万妥单抗也要联合化疗才能在一线治疗超越化疗，伏美替尼要在一线单药挑战化疗是一个高难度项目，如果成功了那真就是患者福音。
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参考文献 Han B, Zhou C, Zheng W, et al. A phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2023 World Conference on Lung Cancer; September 9-12, 2023; Singapore. Abstract OA03.04.
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