青菜567 发表于 2024-1-29 17:55:16

罕见靶点肺癌患者,这些抗癌药有望延长生存期!

作者:seacat
NRG1融合属于罕见但又广泛发生于不同类型的实体瘤的基因变异,在肺癌中NRG1融合发生率约为0.3%,免疫疗法效果不佳,也缺乏针对性的靶向药物。NRG1融合通常是单独存在的驱动基因,但也可能是EGFR-TKI、ALK-TKI耐药基因。
阿法替尼对NRG1融合有一定的疗效,近年来通过针对HER3/HER2的单克隆抗体治疗NRG1融合取得了一定的进展,已经有两种单抗:Seribantumab和Zenocutuzumab(MCLA-128)被美国FDA授予快速通道资格,用于治疗经治的NRG1融合实体瘤,这两种单抗治疗NRG1融合非小细胞肺癌的客观缓解率均超过30%。NRG1融合仅进行DNA测序容易漏检,而RNA测序则相对更可靠。
1非小细胞肺癌中的NRG1融合
NRG1融合在肺癌中的发生率约为0.3%,其中肺腺癌发生率为0.26%,肺鳞癌发生率为0.21%,而在一种罕见的腺癌类型——黏液性腺癌中,NRG1融合发生率较高,达7%。图一 不同实体瘤类型中NRG1融合的发生率,绿色为肺癌

由于NRG1融合肺癌很罕见,需要全球范围收集数据进行研究。全球eNRGy1登记处由欧洲、亚洲和美国9个国家的22个中心组成联盟,从2018年6月到2020年2月入组病理证实的、NRG1融合阳性肺癌患者数据,应用二代测序技术(NGS)和荧光原位杂交(FISH)分析了基于DNA和/或RNA的数据。
结果显示,入组110例NRG1融合阳性肺癌患者,其中从不吸烟者占57%,黏液腺癌占57%,非黏液癌占43%,非腺癌占6%,非转移性表型为主型占71%。RNA检测的NRG1融合检出率为74%。
NRG1融合肺癌接受含铂双药和基于紫杉烷(含铂双药治疗后)化疗的客观缓解率较低,分别为13%和14%,中位无进展生存期,分别为5.8个月和4.0个月。
与NRG1融合肺癌PD-L1低表达(28%)和低肿瘤突变负荷(中位数:0.9 mut/Mb)免疫表型一致,化疗联合免疫疗法和单药免疫疗法的抗瘤活性均较差,客观缓解率分别为0和20%,中位无进展生存期分别为3.3个月和3.6个月。阿法替尼的客观缓解率为25%(不受融合类型影响),中位无进展生存期为2.8个月。
2NRG1融合与HER2、HER3
NRG1这个基因并不直接作恶,它要先与其他基因发生融合才展露出作恶的能力,与NRG1融合的基因被称为伴侣基因,CD74是NRG1融合最常见的伴侣基因,除CD74外还有很多罕见的伴侣基因,这里不赘述。
当NRG1基因发生融合后会产生过量的NRG1蛋白,这些NRG1蛋白是类似EGF的生长因子,那么谁接受这些NRG1蛋白呢?就是细胞表面的HER3蛋白,HER3蛋白接受NRG1蛋白会磷酸化,就是激活了,那这HER3蛋白激活了还不能自己单独干活,它还要拉上自己的好哥哥HER2蛋白,两兄弟是手拉手,肩并肩,就是形成了HER2和HER3的二聚体。形成二聚体后就能向下游信号通路发号发号施令了,让肿瘤细胞存活、增殖。
通过了解NRG1作恶的过程,我们知道要对付NRG1融合不一定要直接针对NRG1基因,而是可以对付HER3或者HER2,破坏NRG1蛋白的促癌作用。
这也不难理解阿法替尼为什么会有一定疗效了,因为阿法替尼是泛EGFR抑制剂,EGFR(HER1)、HER2都能抑制,而且野生型HER2也能抑制(缺点就是不良反应较大)。目前研究进展比较快的一些对付NRG1融合的药物也是一些HER3/HER2单抗。图二 NRG1融合产生EGF样生长因子,与HER2/HER3二聚体结合,激活下游信号通路。针对HER2/HER3的各类TKI、单抗、ADC都是潜在治疗NRG1融合的药物
3Seribantumab治疗NRG1融合非小细胞肺癌,客观缓解率39%
Seribantumab是一种靶向HER3的单抗,这Seribantumab与HER3抢先结合就能把NRG1挡在门外,不能与HER3接触,自然就无法起到促癌作用。
2023年AACR大会报道了Seribantumab治疗NRG1融合实体瘤的II期研究结果,这项研究名为CRESTONE,纳入经治但未接受过针对ERBB(就是HER家族的名称)靶向治疗的患者(队列1)的NRG1融合患者,而接受过针对ERBB靶向治疗的患者则纳入探索性队列2,含有NRG1以外的基因变异的患者纳入探索性队列3。
大会上只公布了队列1中接受3g每周一次剂量的患者的疗效数据,而安全性数据则包含三个队列所有患者。
总共纳入51例患者,其中包括非小细胞肺癌(NSCLC,n = 30)、胰腺腺癌(PDAC,n = 6)、胆道/胆管癌(CCA,n = 6)、乳腺癌(n = 4)和其他(n =5); 鉴定出 15 种不同的 NRG1 融合伴侣,其中 CD74 (22%) 和 SLC3A2 (16%) 是最常见的。
队列 1 中有 30 例患者接受了 3 g每周的剂量,这30例患者,客观缓解率(ORR)为36%,疾病控制率(DCR)为95%,总体缓解持续时间(DOR)为 1.4 至 17.2 个月。其中的NSCLC患者ORR为39%,DCR为94%。
安全性方面最常见的治疗相关不良事件TRAE(发生率≥20%)是腹泻(41%)、疲劳(29%)、皮疹(24%)和恶心(22%)。4例患者 (8%) 经历过 3/4级 TRAE;无 5级 TRAE(即死亡)。
Seribantumab治疗NRG1融合的NSCLC等实体瘤显示出喜人的疗效,不过2023年2月开发Seribantumab 的Elevation Oncology公司宣布暂停单独开发Seribantumab以削减公司开支,以后Seribantumab还会不会继续开发还要看有没有人接盘。图片来源:摄图网
4双靶Zenocutuzumab治疗NRG1融合NSCLC,阿法替尼耐药也有效
Zenocutuzumab(MCLA-128)是靶向HER2和HER3的双靶单抗。双靶的作用就是万一没能抢先堵住HER3的门,还能去堵住HER2,不让HER2和HER3形成二聚体,当然如果同时堵住HER2和HER3那就更加好了。
此外MCLA-128作为单抗,它还能吸引免疫细胞攻击被它结合的肿瘤细胞,这被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。ADCC是单抗类药物的间接抗肿瘤作用。图三 Zenocutuzumab( MCLA-128)作用示意图

2023年ESMO大会报道了MCLA-128治疗经治的NRG1融合NSCLC的I期临床试验结果。
79例患者可进行疗效分析,其中51%为亚洲人。患者先前接受过的治疗包括:铂类化疗(72%)和阿法替尼(11%)。此外,15% 的患者未接受过治疗。在疾病组织学方面,分别有84%、14%、1%和1%的患者患有腺癌、浸润性粘液腺癌、鳞状细胞癌和低分化癌。
最常见的NRG1融合伴侣基因是 CD74 (57%)、SLC3A2 (22%)、SDC4/7 (9%) 和 CDH1/2 (3%)。大多数NRG1融合是通过 RNA 测序 (81%) 确定的,其次是 DNA 测序 (14%)。
截至数据截止时,25% 的患者仍在接受研究治疗;73% 的患者因疾病进展停药,1 例患者因其他原因停药。中位药物暴露时间为 7.4 个月(范围:0.3-36.2)。
疗效方面,ORR为37.2%,29 例患者达到部分缓解 (PR),30 例患者疾病稳定(SD),12 例患者疾病进展 (PD),疾病控制率(DCR)61.5%。8例阿法替尼经治患者中,3例PR,4例SD,1例PD。
中位起效时间为1.8个月,中位缓解持续时间(DOR)为14.9个月(95% CI,7.4-20.4)。图四 MCLA-128治疗肿瘤变化瀑布图,三角形代表阿法替尼经治患者,T字代表仍在接受治疗

图五 MCLA-128治疗持续时间和DOR曲线

安全性方面,与 MCLA-128 相关的最常见的治疗期间出现的不良反应 (TEAE) 是腹泻(任何级别,61%;3/4 级,6%)、输液相关反应(17%;0%)、疲劳(19%;0%)、恶心(8%;1%)、呕吐 (6%; 1%)、贫血 (4%; 1%)、便秘 (3%; 0%)、丙氨酸转氨酶升高 (ALT; 3%; 1%)、天冬氨酸转氨酶升高 (AST; 3%; 1%) 、食欲下降 (3%; 1%)、腹痛 (2%; 1%)、呼吸困难 (1%; 0%)、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT; 1%; 1%) 增加、血小板计数减少 ( 1%;1%)、高尿酸血症(1%;1%)、菌血症(1%;1%)和高转氨酶血症(1%;1%)。
未观察到 5 级 TEAE(即死亡),也没有患者因 TEAE 而停止治疗。
5NRG1融合的检测
从上面两个研究可以看到,大部分入组患者是通过RNA测序确定NRG1融合的,而DNA测序相对少。这是由于融合结构的复杂性和多样性以及NRG1具有较大的内含子区域,单NGS DNA测序可能会漏检一些NRG1融合,也就是说RNA测序检测NRG1融合可能比DNA NGS更可靠。
由于NRG1的罕见,RNA测序价格又较贵,对样本质量要求也较高,直接通过RNA测序找NRG1是不太划算的。较经济的方法可能是先通过免疫组化(IHC)检测磷酸化的HER3,因为磷酸化HER3与NRG1融合有较好的对应关系。若检出HER3磷酸化,再进行RNA测序确定是否存在NRG1融合。不过IHC初筛法也有限制,因为要检测HER3磷酸化蛋白要求比较新鲜的肿瘤组织样本,而晚期患者取样又是比较困难的。
总的来说不差钱,就是NGS DNA,RNA一起上,若有新鲜的组织样本可以先IHC检测磷酸化HER3,不见兔子不撒鹰(RNA测序)。
6总结
NRG1融合很罕见,目前也没有获批的靶向疗法,免疫治疗效果差 ,对于NRG1融合患者来说最容易获得的靶向药是各种口服HER2-TKI,如阿法替尼、吡咯替尼、奈拉替尼,这些TKI可能有一定效果。靶向HER3/HER2的单抗已经进入临床研究阶段,疗效确切,而且不受先前TKI治疗影响,不过这些单抗目前未在国内开展研究,一般患者用不上。
为此我们也可以考虑已上市的靶向HER2的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗或靶向HER2的ADC,如T-DM1,T-Dxd。NRG1融合也不容易检测,NGS DNA容易漏检,RNA测序更可靠一些,但价格也较高;IHC便宜,但需要新鲜的肿瘤组织样本。

参考文献1、 Lucia Anna Muscarella,NRG1 fusions in non-small cell lung cancer: a narrative review on biology, detection and therapy.doi: 10.21037/pcm-23-2
2、 Alexander Drilon, et al. Clinicopathologic Features and Response to Therapy of NRG1 Fusion-Driven Lung Cancers: The eNRGy1 Global Multicenter Registry.doi: 10.1200/JCO.20.03307
3、 Tejas Patil et al. Abstract CT229: CRESTONE: A Phase 2 study of seribantumab in adult patients with neuregulin-1 (NRG1) fusion positive locally advanced or metastatic solid tumors.https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-CT229
4、A. Schram,et al. 1315MO Durable efficacy of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, in advanced NRG1 fusion-positive (NRG1+) non-small cell lung cancer (NSCLC).   DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.2349

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