NGS跟踪ALK抑制剂的耐药演变
研究方法本研究于2015年6月至2017年1月间在美国麻省总医院进行，使用NGS检测了22例晚期ALK融合阳性肺腺癌患者的血浆和肿瘤组织。■NGS平台Illumina HiSeq 2500，556基因，ALK融合变体检出限0.5%，ALK耐药突变检出限1%。所有的ALK耐药突变使用基因组分析工具包进行基因分型验证。■用药史和血浆采集时间
基因检测结果■ALK融合和突变94%的患者为EML4-ALK，其中12例同时检测了配对的血浆和肿瘤组织，100%符合，见图2和图3。
50%的患者血浆中检出ALK耐药突变，其中I1171N二例，G1202R五例，F1174C一例，F1174L一例，D1203N二例，E1210K一例。905号患者的F1174C/D1203N为顺式，990号患者的I1171N/G1202R不能确定是顺式还是反式。14例患者同时检测了肿瘤组织样本，其中5例检出ALK耐药突变，与血浆检测结果符合，见图4和表1。
■其它基因改变血浆和肿瘤组织样本中未检出EGER和KRAS突变。只有1份肿瘤组织样本中检出MET扩增（拷贝数>25），而对应的血浆样本中为阴性，这是由于这份血浆样本的最大等位基因频率只有2%，MET扩增基因丰度低于检出限。5例患者的肿瘤组织样本中检出TP53突变，其中3例与初诊时相同。ALK融合和突变的丰度变化ALK融合和突变的丰度变化通常是一致的，并且与治疗疗效直接相关，见图5。然而由于肿瘤的异质性，ALK融合和突变的丰度变化也可能不一致，见图6。
919号患者，克唑替尼耐药时出现ALK 1196M，艾乐替尼耐药时新增G1202R，培美曲塞联合卡铂化疗时，ALK融合的丰度先降后增，ALK 1196M和G1202R的丰度却没有增高，洛拉替尼无效，肿瘤快速进展，ALK 融合的丰度明显增高，检出GNAS 和BCL2L1扩增以及其它基因改变，ALK 1196M和G1202R的丰度仍然低于检出限。
947号患者，克唑替尼6个月，布加替尼29个月，艾乐替尼6个月，耐药时检出ALKG1202R，洛拉替尼2个月，ALK G1202R的丰度迅速下降至低于检出限，然而ALK融合的丰度明显增高，影像复查显示肺部病灶稳定，脑转移进展。
谢谢分享，学习了。 谢谢，肿瘤世界好复杂
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