“免疫治疗副作用越大，效果越好？”这句话你到底理解了多少？进阶扫盲贴
本文作者：Vv随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤领域的广泛应用，与免疫疗效相关的生物标记物一直是热点话题。在以往的研究报道中 “免疫治疗相关不良反应(irAEs)预示着更好的疗效和生存获益”，这个观点深入人心。很多正在使用免疫治疗的患友，经常会格外关注副作用与疗效之间的关系，官方免疫群里的小伙伴们在交流时，也表现出了明显的矛盾心理，就像初恋少女等待男友“怕他不来，又怕他乱来”。
明显的副作用真的可以准确的预测免疫是否起效吗？没有副作用的患者疗效就不好？今天，Vv带来了2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章：Pembrolizumab(K药)单药治疗长期安全性及其与临床结局的分析，该研究不仅颠覆了以往的相关报道，同时也解惑了免疫治疗过程中大家对副作用、疗效、激素存在的误区。
以往有关免疫副作用和疗效之间的回顾性研究，结论倾向于“肿瘤反应和生存期改善与irAEs明显相关，但这些研究往往忽略了“领先时间偏差（Lead Time Bias）“，研究者没有意识到，不良事件的发生与每位患者的随访时间有关，由于时间界定缺陷，可能导致研究结果的误解。
简单的说，接受免疫治疗患者的irAEs通常发生的时间较为延迟，并非都集中在首次治疗和评估期间，不同的irAE发生的时间和持续时间也存在很大差异。有些肿瘤进展的患者，还没有来得及出现免疫相关毒性就已经因为疾病进展而停药出组，而那些免疫治疗有效的患者会留组观察到更多的免疫相关不良事件，两者都会被纳入总体生存分析中，因此产生了“领先时间偏差”，导致统计数据误解，使我们容易得出片面的结论：“出现副作用的患者，免疫有效的多；而没有出现副作用的患者，免疫无效的多。”
与以往不同，在该项K药治疗晚期黑色素瘤的长期安全性和临床结局的分析研究中，为了减少“领先时间偏差”对数据统计的影响，将界标的时间设定为21周，分别分析21周之内未发生疾病进展的患者，得出了与以往研究截然不同的新结论——无论患者是否发生imAEs（免疫介导不良反应），K药均展现出了良好的治疗效果！此外，在本研究中，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。
Vv解读文献精萃
该研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三项试验，对纳入的1567例患者，全部进行了不良反应分析，中位随访时间为42.2个月，探索性分析评估了imAE发展与疗效终点、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）之间的关系。
在基线进行肿瘤评估，之后每12周进行一次影像至第21周，为了减少时间偏差对统计的误解，界标分析21周前未发生肿瘤进展中（无vs任何）imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS，并在21周对总体反应重新评估。为管理imAE，允许全身糖皮质激素治疗，同时评估（接受vs未接受）全身皮质类固醇激素治疗患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS，并进行比较。
在数据截止时，有1546（98.7%）名患者出现了任何原因的AE和TRAE(与治疗相关的不良事件)，到第21周，有997名患者疾病进展，107名（6.82%）患者死亡，这基本可以否定“有明显的副作用，就是免疫起效”的传言。在所有AE\TRAE中，真正由免疫治疗介导的相关不良反应（imAE）发病率仅为23%。
值得注意的是，该项研究中imAE与以往的irAE定义存在很大不同，（imAE分类基于免疫介导预设清单中的AE,而不考虑潜在的免疫机制），其中最常见的甲状腺功能减退（发病率9.1%），肺炎（3.3%），甲状腺功能亢进（3.0%），结肠炎（2.7%），皮肤和皮下疾病（1.8%），输液反应（1.8%），垂体炎（1.4%），肝炎、甲状腺炎等（详见图A），3/4级副作用患者为108名（6.9%）。甲状腺功能减退出现时间为15.9周（图B），消退的中位时间为8.6周(图C)；肺炎36周和8.1周；结肠炎34.7和6.0；皮肤疾病41.1和3.1。不同imAE发生率、发生时间、消退时间均不相同。
研究结果显示：在界标分析中发生和未发生irAEs的患者分别为70名和384名，比较两者：客观缓解率（ORR）（64.4% vs 63.0%）；反应时间（TTR）均为5.6个月、中位持续缓解时间（DOR）20.0和25.3个月、中位无进展生存期（PFS）分别为17.0和17.7个月、总生存期（OS）分别为NR（未达到）和43个月，三年OS率分别为66.3%和59.4%。无论患者是否发生imAE，K药均展现出了良好的治疗效果。
在361名imAE患者中，有156人（共包含202种任何级别种类的imAE），接受了全身性皮质固醇治疗，其中75.2%得到缓解，中位时间为6.4周，这意味着，并不是所有的imAE都可以通过皮质类固醇激素得到缓解。很多人存在一种误区；“激素无效，就不是免疫副作用，从而放弃了高级别激素和其他抗imAE的尝试”这种错误的逻辑，排除了一部分激素不敏感的患者和类型。界标分析中共纳入79名imAE患者，17人（21.5%）接受全身性皮质类固醇激素，62名（78.5%）未接受，两者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。
但研究中DOR和中位PFS（9.9个月vs17个月）差异较大，HR95%CI较宽，这点引发了我们的思考：虽然结果显示，全身糖皮质激素在处理irAE时不会损害免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但可能掩盖了激素对PD1疗效的影响，糖皮质激素的免疫抑制作用属于剂量依赖性，剂量越大，持续时间越长，免疫抑制作用也越大，所以PFS和DOR存在明显差异。另一方面，OS拉近，也不能忽略另一个问题，需要全身糖皮质激素治疗imAE的患者，也可能具有更强的免疫反应（以往临床研究相关报道），但由于存在着较大的免疫毒性和不良事件风险，其OS、HR受影响较大。因此，该研究结论应谨慎参考，在临床使用糖皮质激素时，对计量和持续时间仍需慎重。
写在最后
由于很多1-2级的免疫副作用，即使不加干预，也会自行消退，大部分是一过性的，有的甚至体感上没有明显变化，不易于察觉，比如说常见的“感冒状“”疲乏“关节痛”“口渴”“血压”“血糖”“神经损伤”……因持续时间短、对机体影响不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹泻等明显的应激特征,很容易被轻描淡写的掠过。
或许你正经历着免疫副作用，或者状态良好毫无不适，其实都不必过于纠结，积极观察副作用的真正意义在于对存在严重生命威胁的毒性，更早更合理的进行干预，提高生存质量和生存期，毕竟好好活着才是硬道理。
参考文献European Journal of Cancer 144（2021）182-191
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