靶向药加量服用真的可以吗？

作者：许柯
8 q9 P. R( m# T$ j0 q) F8 Z& X4 c: l
靶向药在使用一段使用之后发现效果欠佳了该怎么办呢？

' j; e, I/ @2 t( a: A" f换药？好不容易找到的合适药物定是舍不得轻易更换的；联合用药？也许是个不错的办法，但是该联合什么，以何种比例联合，怎么联合使用都不好确定；加量？一种最简单直接的方法，但是真的有效吗？副作用又会如何变化呢？

1 J0 [) [9 X/ ?今天，就让我们从患者、临床研究和医生建议三个角度以奥希替尼为例看看靶向药剂量增加的问题。

患者观点

在论坛中简单搜索一下，因为治疗效果不好或出现转移等情况想要增加或者已经增加靶向药剂量的患者不在少数。他们一方面忧虑好的治疗药物就此耐药太过可惜，一方面又担心加量的效果以及可能引发的不良反应。

) m) o' i# A0 g4 k7 L

论坛搜索：加量 显示内容

7 F5 m. v, x0 H7 A6 J- u, S  \在大家纠结的时候，有部分人身先士卒，率先尝试了加量的方案，但大家的说法可谓众说纷纭：既有说有效的；也有说没有效果的；还有说有时有效有时没效的。此外，还有表示加量用药可能会出现手肘膝盖关节疼痛的副作用，当然，也有说主治医生推荐加量服用的。

论坛及微信群关于奥希替尼加量问题的截图

! [7 s* ?/ Q! W& M药物的治疗情况的确存在很大的个体差异，这种公说公有理婆说婆有理的情况似乎并没有给我们太多有价值的参考，那关于奥希替尼加量的问题我们该何去何从呢？下一步让我们从研究中找寻答案。

临床研究观点

2020年ASCO会议上公布了两项奥希替尼加量160mg的研究。

第一项BLOOM研究共纳入41例有EGFR19外显子缺失或L858R突变，脑脊液细胞学确诊的软脑膜转移，≥1个软脑膜转移病灶可经MRI评估，EGFR靶向药物治疗失败，ECOG评分0-2分的NSCLC患者。他们每天接受160mg奥希替尼的治疗，结果显示，脑膜转移患者的客观缓解率达到了62%（95% CI ，45%-78%），其中有12位患者的脑膜转移症状评估达到了CR标准（完全缓解），11位达到了PR标准（部分缓解）。整体中位 PFS为8.6 个月，中位OS为11个月。84%（26/31）的患者非脑部病灶缩小，平均缩小了36%；28%（11/40）的患者确认脑脊液肿瘤细胞已经完全清除。

治疗疗效

PFS与OS结果

/ W1 V8 H! K5 O! w) @1 Y& |/ ?3 v在安全性方面，奥希替尼160mg并未表现出与其他奥希替尼研究的差异，患者的总体耐受性良好。

可以看到，加量至160mg使用奥希替尼的确对于脑膜转移患者有一定的治疗效果，且安全性良好。
, A7 B3 ~6 H) l' ~/ v8 _" u
7 X# I9 x9 W9 }  v5 u! l除了对脑膜转移有效外，另一项研究显示，加量的奥希替尼对于EGFR 20ins突变的患者竟也有效。
2 l# u8 \9 X2 _
0 m- A8 N; J* P- w: ]( h7 bECOG-ACRIN 5162研究共纳入21个确认的晚期EGFR20ins突变的非小细胞肺癌患者，他们同样接受每日用奥希替尼160mg治疗直到疾病进展。
  \3 h' }% q8 z: P" z& A7 c
. a/ `! \3 Q2 z7 R. b结果显示，在20例合格的患者，最佳的反应为4例患者达到疾病部分缓解PR，1例患者达到疾病完全缓解CR，确认的疾病客观缓解率ORR为25%，12例（60%）患者疾病稳定，疾病控制率达到85%。中位PFS为9.7个月，中位反应时间为5.7个月。
) P8 I: I% l  P: ?) d& |& A
: X1 N. }6 t/ w' I. F5 T. N安全性方面同样与其他奥希替尼研究结果保持一致，并未出现明显的不良反应增加的情况。
) j% y! o! D! W1 |8 e8 [
( v) g. m  I7 h7 X% E可见，双倍剂量的奥希替尼对于EGFE 20ins突变也确实有一定的治疗效果，并且再次证实了双倍剂量使用奥希替尼的安全性。
/ ?/ p8 f5 F. l6 B9 u( `
1 U5 R+ p. \( [$ X% T! y# d9 t通过上述研究我们可以总结一下奥希替尼加量的用法：出现脑膜转移或是存在EGFR 20ins 突变的患者可以尝试使用双倍剂量的奥希替尼，可能会取得一定的治疗效果。

虽然研究证实了奥希替尼加量的可行性，但随着治疗EGFR 20ins 的药物陆续上市，治疗脑膜转移也有鞘内化疗等可行方案，我们还有必要选择加量奥希替尼吗？来听听专家们对此有何看法。

专业医生观点

关于奥希替尼增量使用的问题，我们咨询了北京胸科医院肿瘤内科主任医师张红梅。张主任认为奥希替尼加量使用有如下几个关注点
# z  n2 _3 d" J! |" K- S* u
01 关注药物敏感性

药物的敏感性是决定药物能否加量使用首要也是最关键的因素，如果药物已经耐药，不再敏感了，用再多剂量也无济于事。
& s3 S# q) t2 w9 k+ \2 t. i! ?
/ `, p+ n7 N. y; C" ]) Z6 @02 关注不良反应
1 C8 K* `2 N5 ^) |6 C
都知道药物具有双面性，加量在提升治疗效果的同时势必会带来一定的不良反应。因此，患者在加量使用药物之前需要先了解药物的最大耐受剂量及剂量限制性毒性，综合这些信息来判定是否可以进行加量使用。

* m% `' j9 n$ h( m8 `' L03 关注加量使用的疗效
* O5 c- m3 l% y9 a* J0 L8 R5 _
从目前的研究来看，奥希替尼加倍使用对EGFR 20ins 患者具有较好的治疗效果，同时在临床中，奥希替尼加倍服用多用于存在脑转移或脑膜转移的患者。

& `$ A/ }. Z9 p- ~0 s. Z04 关注药物的量效关系
  d& R$ s8 l6 a6 ~: |
药物的用量与其能发挥的最大功效并不是一个线性的关系，也就是说不是吃的越多效果就越好。当剂量到达一定量时不仅疗效没法增加，不良反应还会显著增加。以奥希替尼为例，当服用剂量超过240mg时就会出现这样的情况。而超过80mg剂量后虽然不良反应不会显著增加，但药效相对80mg反而更低。
7 O* }1 {' G4 e/ y; b

, z8 y0 T& @6 d0 v5 n

总结

对于普通患者而言，加量并不能带来显著的疗效提升，且也不是一种有效应对耐药的方式。以奥希替尼为例，加倍剂量使用可对EGFR 20ins及脑转移/脑膜转移患者具有更好的治疗效果，让这类患者多一种治疗选择。但在加量使用前需先确保患者对药物足够敏感且可以耐受高剂量带来的更大的不良反应。
) o9 B0 i+ Z; U! }
3 X# N' y8 }+ v4 ]/ R! o! {  L3 I总而言之，以目前的医学视角来看，加量使用靶向药并不是一种值得优先考虑的治疗方式，如果有更好的治疗方案尽量不要选择加量使用靶向药。