继靶向、免疫之后，偶联药物会开创抗肿瘤药新时代吗？

作者：张潇潇

偶联药物是将细胞毒药物与靶向配体结合，再通过靶向性将药物递送到肿瘤部位。既降低了药物毒性，又提高了疗效，可以说是高效杀伤和精准靶向的强强联合。其中，抗体偶联药物ADC（antibody-drug conjugate）是大家最为熟悉的偶联药物，目前已有十余款ADC药物经FDA获批上市，更有上百项ADC临床试验正在全球范围内展开。

抗体偶联药物成功的“公式”：靶向肿瘤的载体+杀死肿瘤细胞的物质+连接前两者的连接子，也为更多偶联药物带来了启发。比如归巢肽+细胞毒素+连接子组成的多肽偶联药物（Peptide-Drug Conjugate，PDC)，靶向抗体/小分子+放射性同位素（既能显像又能放射性杀伤）+连接子的放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）等。

今天为大家介绍的SMDC，小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates），也是热门新型偶联药物中的一员。

一、什么是SMDC

SMDC通常由小分子靶向配体+细胞毒素+连接子组成。SMDC通过血液循环进入肿瘤组织，小分子靶向配体负责与肿瘤细胞表面专一或关联的受体结合，在受体介导下胞吞进入肿瘤细胞，在胞内酶的催化下连接子断裂，细胞毒素释放，最终导致肿瘤细胞的凋亡。

其中，小分子靶向配体是SMDC药物命名的由来，也是其与ADC药物结构上的最大差异。对于偶联药物来说，决定疗效与安全性的不仅是偶联物的治疗有效载荷，也与肿瘤细胞受体的数量与性质息息相关。因此，肿瘤细胞受体的选择以及靶向受体的配体的设计至关重要。

与ADC药物的大分子抗体与抗原直接筛选不同，适合SMDC的受体和配体并不容易确定，具有高亲和力、高特异性、合适大小和可修饰基团的配体是小分子靶向配体药物的研发难点。比较常用的是靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物等天然来源配体的衍生物。

因此，目前研发的SMDC都集中于叶酸受体、前列腺特异性膜抗原和生长抑素受体这几种靶点。

二、SMDC的优缺点

SMDC药物的组成结构、作用机制都与ADC药物非常相似，但也有其作为小分子药物的独特优势：

• 成本优势：SMDC药物的小分子组成，与抗体药物相比小分子药物的合成难度更低，工业化技术水平更简单，生产成本控制更容易；
• 安全性优势：避免了生物大分子具有的免疫原性问题，SMDC的安全性更佳；
• 渗透性强：SMDC的分子量低，具有更好的细胞通透性，通过被动扩散更容易渗透肿瘤组织且分布更均匀；
  
  

• 体内和体外稳定性：大分子容易积聚在代谢组织中，而小分子通常不会在细胞或组织中聚集，代谢途径更简单迅速；即使少数药物脱靶也会被快速排出体外，对正常细胞的毒性小；
• 精准的有效载荷（细胞毒素）：每个ADC药物分子的有效载荷与抗体之比通常不能确定，因此细胞内有效载荷也会出现上下浮动；而SMDC的小分子靶向配体和有效载荷通常有准确比例。
  
  

不过，SMDC也有其尚未克服的缺陷，尤其是前文提到合适的受体和配体难以获得，靶点和适应症都比较稀少，限制了SMDC药物的发展速度。

三、SMDC的现状与前景

目前SMDC研发时间有限，多处于临床I/II期阶段，还没有上市药物。SMDCs适应症集中于实体瘤，这也是小分子药物在实体瘤中的高穿透性决定的。

曾经进展最快的SMDC药物是默沙东制药公司与Endocyte公司共同研发的Vintafolide，在卵巢癌和非小细胞肺癌的两项II期试验和一项随机II期研究中作为单一药物使用或与阿霉素联用均展现出可观的疗效。

但在晚期铂类药物耐药卵巢癌的III期临床试验中，Vintafolide未能改善疾病无进展生存期，相对于常规化疗并没有更强的优越性，2014年该试验被提前终止。

胜败乃兵家常事，药物的研发中失败才是大多数，SMDC药物的前景依然值得看好。除了上图中的在研SMDC药物，还有艾欣达伟研发的AST-3424，基于AKR1C3酶活化广谱靶向小分子药物。AST-3424靶向AKR1C3过度表达的肿瘤细胞并在胞内激活释放细胞毒性物质，理论上只要检测出某一肿瘤具有AKR1C3的高度表达，便可以通过AST-3424杀死这种肿瘤细胞。

AST-3424正在开展临床招募：AST-3424招募标准治疗失败的肝癌患者

继化疗、靶向和免疫之后，偶联药物开创了第四个肿瘤药物治疗时代。SMDC作为目前偶联药物大军中瞩目的新星，虽然还处于早期阶段、受限于技术条件，但已经展露的优越性和创新性和扩展了抗肿瘤治疗的更多方向，期待小分子偶联药物能为我们带来更多惊喜。

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