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ORR 达 88.9%,肺癌 KRAS 突变治疗有了新策略!丨2023 A ...
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ORR 达 88.9%,肺癌 KRAS 突变治疗有了新策略!丨2023 ASCO 精粹
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ORR 达 88.9%,肺癌 KRAS 突变治疗有了新策略!丨2023 ASCO 精粹
原创 毛阳 丁香园肿瘤时间 2023-06-01 20:20 发表于浙江
KRAS 突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中一类较为常见的驱动基因突变,但在其发现后的约四十年来的研究中,针对 KRAS 突变的靶向治疗却发展缓慢,甚至被称作「不可成药」靶点。2021 年 5 月,首款靶向 KRAS G12c 突变的肿瘤治疗药物 Sotorasib(AMG510)经 FDA 批准上市,该药也成为肿瘤靶向药物治疗历史中具有里程碑式靶向药物。
Sotorasib(AMG510)为 KRAS p.G12C 突变体的共价抑制剂,该药在 FDA 获批是治疗携带特定的 KRAS 基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其它药物(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。在 2021 ASCO 会议上,Sotorasib 披露了 CodeBreaK 100 试验 2 期 NSCLC 队列的 OS 结果和探索性亚组分析,详细数据同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》,可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大,并且受到高度重视。
2022 美国 AACR 大会公布了 CodeBreaK 100 研究的两年随访结果,172 例具有可评估病灶的患者的疗效分析结果表明,接受 Sotorasib(治疗后,患者 ORR 达 40.7%,DCR 达 83.7%,中位 PFS 为 6.3 个月。患者的中位达到临床有效的时间为 6 周,其中 70% 患者在治疗后首次影像学检查时及可观察到治疗应答,患者中位 DoR 为 12.3 个月,且 50.6% 的患者可保持 12 个月以上的缓解状态。在总生存期方面,患者的中位随访时间为 24.9 个月,用药患者的中位 OS 为 12.5 个月,1 年 OS 率为 50.8%,2 年 OS 率为 32.5%。
另外,2022 年 ESMO 会议上,Sotorasib 的 Ⅲ 期临床研究 CodeBreaK 200 试验公布了中期研究数据。CodeBreaK 200 是一项对比 Sotorasib 与多西他赛用于二线治疗 KRAS G12c NSCLC 患者的全球、开放标签、Ⅲ 期临床研究。
研究主要终点是由独立评审机构根据 RECIST 1.1 评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和安全性。中位随访 17.7 个月后,该研究达到了主要终点,Sotorasib 组较多西他赛组显著改善了 PFS(HR,0.66 [95% CI:0.51,0.86],p = 0.002)。Sotorasib 组的一年 PFS 率为 24.8%,多西他赛组则为 10.1%,在各不同亚组亦观察到一致的 PFS 获益。
次要终点方面,Sotorasib 组较多西他赛组显著改善了 ORR(28.1% [95% CI 21.5–35.4%] vs 13.2% [95% CI:8.6–19.2%];p<0.001)。而 Sotorasib 组的 DCR 为 82.5%,多西他赛组则为 60.3%。总生存期没有显著差异。安全性方面,Sotorasib 组与多西他赛组产生任何级别 TRAE 的比例分别为 98.2% 与 98.0%,≥3 级 TRAE 的比例分别为 33.1% 与 40.4%。
Sotorasib 组最常见的任意级别不良事件:
腹泻(33.7%)、恶心(14.2%)、ALT 升高与 AST 升高(皆为 10.1%)与疲劳(6.5%);多西他赛组则为疲劳(25.2%)、脱发(20.5%)、恶心(19.9%)、腹泻(18.5%)与贫血(17.9%)。
虽说 CodeBreaK 200 临床研究 OS 结果为研究的次要终点,但 OS 为肿瘤药物临床研究的金标准,且结果越来越成为 FDA 获批的唯一标准,再加之安全性方面仍令人担忧,≥3 级 TRAE 的发生比例达到了 33.1%,总体而言 CodeBreaK 200 临床研究对于 Sotorasib 非常大的打击。因此,Sotorasib 急需新的研究发展方向来扭转 CodeBreaK 200 的颓势,而联合治疗是必然的一个发展方向。
在今年的 ASCO 会议上,Sotorasib 带来了其与卡铂-培美曲塞联合治疗 KRAS G12C 突变晚期非鳞非小细胞肺癌的单臂、Ⅱ 期研究(WJOG 14821 L)。研究入组了 KRAS G12C 突变的晚期非鳞 NSCLC 患者接受 Sotorasib 960 mg,QD+卡铂(AUC 5)/培美曲塞 500 mg/m2 治疗 4 个周期,随后接受 Sotorasib+培美曲塞治疗,直至疾病进展。主要终点为客观缓解率(ORR)。次要终点为无进展生存率(PFS)、总生存率(OS)和安全性。在 2021 年 10 月至 2022 年 7 月期间,30 名患者入组。分别对 29 例和 27 例进行安全性和有效性分析。
研究结果显示,研究主要终点经独立审查的 ORR 高达 88.9%(80%CI 78.5-94.8%),由于中位随访期仅 4.2 个月,因而中位的 PFS 尚未达到,统计患者中 6 个月的 PFS 率为 61.2%,6 个月的 OS 率为 87%。亚组分析为发现 PD-L1 表达影响到了 ORR 的结果。
安全性方面,常见不良反应为贫血、中性粒细胞下降、恶心、血小板计数下降。≥3 级的不良反应主要为骨髓抑制毒性,另外有一例患者因肺炎死亡。患者基因检测结果在治疗前 70% 的血浆样本 KRAS G12C 阳性,最常见的共发生突变是 TP53(50%),治疗三周后 60% 患者 KRAS G12C 突变消失。
研究结论:Sotorasib 联合化疗在 KRAS G12C 突变晚期非鳞 NSCLC 患者中表现出良好的 ORR 和耐受性。
Sotorasib 单药在既往 CodeBreaK 100 和 CodeBreaK 200 临床研究的 ORR 仅为 40%/28.1%,而本次联合化疗后的 ORR 高达 88.9%,确实在联合治疗在 ORR 上有了质的飞跃,但联合治疗中 Sotorasib 承担了多大的疗效还需后续与培美曲塞/卡铂头对头比较研究来进一步阐述。
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