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作者：seacat
III期ALINA研究证实ALK阳性IB-IIIA期非小细胞肺癌患者手术后接受2年阿来替尼辅助治疗，相比辅助化疗可显著降低复发风险，目前阿来替尼辅助治疗适应症已申报并获受理。既然阿来替尼可以在手术后用，那么能否继续前移到手术前用，实现疾病降期呢？
去年美国胸外科协会年会报道了广东省人民医院一项ALK-TKI新辅助治疗的回顾性研究，研究结果显示阿来替尼新辅助治疗IIIA-IIIB期ALK阳性非小细胞肺癌的病理完全缓解率（pCR率）达到35.3%，中位无进展生存期显著优于克唑替尼新辅助治疗，3年无进展生存率达72.6%，总生存期也有改善趋势，3年生存率100%。
阿来替尼新辅助治疗pCR率达35.3%，淋巴结降期率达71.4%
研究纳入在广东省人民医院进行治疗的40 例 ALK 阳性、IIIA-B 期非小细胞肺癌患者，患者之前未接受过靶向治疗或免疫治疗。基线时，患者的平均年龄为 49 岁，52.5% 的患者为男性，77.5% 的患者从不吸烟。其中19 例患者接受了克唑替尼治疗，21 例患者接受了阿来替尼治疗。总体中位治疗持续时间为 96 天，其中阿来替尼组为 103.5 天，克唑替尼组为 81.5 天。 图一 两组基线状态基本平衡，阿来替尼组治疗持续时间较长，不过后续分析显示是否pCR与治疗时间无关
阿来替尼组和克唑替尼组的客观缓解率为 71.4% 和 73.7%，差异不明显。主要病理缓解率（MPR残余活肿瘤细胞≤10%）分别为 64.7% 和 46.2% 。病理完全缓解率（pCR残余活肿瘤细胞为0）分别为35.3%和15.4%，阿来替尼组病理缓解率数值上优于克唑替尼。
在25例病理确诊为淋巴结阳性的患者中，N降期率为60%，其中阿来替尼组为71.4%，克唑替尼组为45.5%。 图二 新辅助ALK TKI治疗的病理缓解和影像学缓解汇总，红色为阿来替尼，蓝色为克唑替尼。
新辅助ALK-TKI治疗不影响手术
在克唑替尼组中，13 例患者接受了根治性手术，1 例患者接受了局部放疗，5 例患者继续接受TKI治疗。在阿来替尼组中，17 例接受了根治性手术，3 例接受了局部放疗，1 例继续接受 TKI 治疗。
在接受手术的患者中，所有患者均进行了R0切除，未进行术后放疗。中位手术时间、住院时间和术中失血量分别为 150 分钟、5 天和 37.5毫升。组间没有发现显著差异。只有两例患者出现 Clavien-Dindo 评分 2 级术后并发症。10.3% (3/29) 的患者在微创肺叶切除术期间转为开胸手术。两组术后 30 天或 90 天均无死亡病例。
阿来替尼新辅助治疗3年无进展生存率72.6%
中位随访时间为 35.2 个月后，阿来替尼新辅助治疗的患者中位无进展生存期（PFS）相比克唑替尼显著延长（未达到 vs.17.9 个月，p=0.002），阿来替尼组的3年PFS率为72.6%，而克唑替尼组仅为11.5%。总生存期（OS）方面，阿来替尼组也有改善趋势（未达到 vs 62.6个月，p=0.226），阿来替尼组3年OS率为100%，而克唑替尼组则为83.3%。 图三，左上是全体患者的PFS和OS曲线，左下为阿来替尼组（蓝色）和克唑替尼组（橙色）的PFS和OS曲线，右为PFS获益的单因素和多因素分析，疾病分期为IIIB和阿来替尼获益更大 脑部是主要复发/进展部位，阿来替尼降低脑转移风险
阿来替尼组21例患者中有3例（14.3%）出现疾病复发或进展，其中2例为脑转移，1例局部复发，这些患者疾病复发或进展后都接受了阿来替尼的治疗，仍然生存。克唑替尼组19例患者中17例（89.5%）出现疾病复发或进展，超过一半为脑转移，后续治疗既有各种ALK-TKI，也有化疗、放疗。
复发后的后续治疗方面，2例患者后续接受了化疗，OS较短，分别为15.2个月和25.6个月。其他患者接受ALK-TKI（73.3%）联合（26.7%）或不联合伽马刀，均有良好疗效，80%的患者仍然生存。 图四 复发模式和后续治疗圈层图，左为阿来替尼，右为克唑替尼，内圈为新辅助治疗的影像学缓解情况，PR为部分缓解，SD为稳定。中圈为复发部位，橙色为脑转移，黄色为局部复发，橙黄为广泛转移，外圈为后续治疗。 病理缓解和手术是否影响生存获益？
由于pCR样本太少，因此仅分析MPR对生存的影响，总体来说新辅助ALK-TKI治疗达到MPR的患者OS有获益趋势，但差异未有统计学显著性。具体来说阿来替尼组MPR患者相比未达MPR患者有PFS获益趋势，但OS方面由于全组未有患者死亡，因此无法分析。克唑替尼组则无论是否达到MPR，中位PFS无明显差异，而OS方面则是MPR患者有获益趋势。
总的来说ALK-TKI新辅助治疗后达到MPR是有益的影响，不过这个研究样本量太少，统计效力不足。 图四 MPR对PFS和OS的影响，蓝色为MPR患者，红色为未达MPR患者。从左到右分别是全体患者，阿来替尼组和克唑替尼组
那么对于III期这类临床上被认为是局部晚期的患者手术能否改善生存呢？在这个研究中，不论阿来替尼组还是克唑替尼组，是否手术对OS无明显影响，手术患者有一定获益趋势，这可能是因为随访时间较短和样本量较少。 图五 右上为克唑替尼组，右下为阿来替尼组，蓝色为手术患者OS曲线
总结
广东省人民医院的回顾性研究提示局部晚期的ALK阳性非小细胞肺癌进行新辅助ALK-TKI治疗是可行的，尤其是阿来替尼新辅助治疗的pCR率达到35.3%，这与新辅助免疫+化疗相近，而且2年、3年PFS率达72.6%，高于ALINA研究中IIIA期辅助化疗组（60%-50%），但低于阿来替尼辅助治疗组（92.7%），不过需要注意新辅助阿来替尼研究的患者含有IIIB期，疾病分期更晚，PFS率更低有一定合理性。
当然也可能是因为缺少术后辅助治疗所致，毕竟III期患者存在不少隐匿转移，即使新辅助治疗达到 pCR，也只代表解决了原发灶，如不接受术后辅助治疗仍有不少患者出现复发。
总之，阿来替尼新辅助治疗具有改善局部晚期ALK阳性非小细胞肺癌生存的潜力，需要进行更大样本的随机对照研究进行验证。
参考文献 [1]Chao Zhang , Ben-Yuan Jiang , Li-Xu Yan, et al. Induction ALK-Tkis for Stage III Non-Small Cell Lung Cancer Harboring ALK Fusion: A Single-Center Experience With 3-Year Follow-Up.
[2]https://www.aats.org/resources/induction-alk-tk-is-for-stage-iii-non-small-cell-lung-cancer-harboring-alk-fusion-a-single-center-experience-with-3-year-follow-up
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