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【醒目】Rociletinib (CO1686)一期临床结果(ASCO2013全文)

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67557 91 老马 发表于 2013-5-17 14:50:06 | 精华 |

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本帖最后由 老马 于 2014-10-2 13:31 编辑

First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, selective, and potent tyrosine kinase inhibitor of  EGFR T790M.
Meeting:2013 ASCO Annual Meeting Abstract No:2524
Citation:
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2524)
Author(s): Lecia V. Sequist, Jean-Charles Soria, Shirish M. Gadgeel, Heather A. Wakelee, D. Ross Camidge, Andrea Varga, Panos Fidias, Antoinette J. Wozniak, Joel W. Neal, Robert Charles Doebele, Edward B. Garon, Sarah S. Jaw-Tsai, Jennifer C. Stern, Andrew R. Allen, Jonathan Wade Goldman; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, MI; Stanford Cancer Institute, Stanford, CA; University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; University of California, Los Angeles, Santa Monica, CA; Clovis Oncology, Inc., San Francisco, CA; The David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Santa Monica, CA
Abstract:
Background: Efficacy of existing EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in NSCLC is limited by emergence of the T790M mutation in approximately 50% of patients, and significant skin rash and diarrhea, caused by wild-type (WT)-EGFR inhibition, compromises tolerability. CO-1686 is an orally active TKI that targets common activating EGFR mutations and T790M, while sparing WT-EGFR. Animal models suggest maximal efficacy when trough plasma concentrations exceed 200ng/ml.
Methods: This is a first in human phase 1 (3+3) dose-finding study of oral CO-1686, administered continuously in 21-day cycles. To be eligible, patients must have EGFR-mutant NSCLC and prior therapy with an EGFR TKI. Endpoints include safety, pharmacokinetics (PK), and efficacy. All patients undergo a biopsy for genotyping before starting study drug.
Results: As of 18 Jan 2013, 35 patients (18/28 (64%) T790M+; 7 pending) have been treated with CO-1686. Dosing started at 150mg QD and escalated in steps to 900mg QD, 600mg BID and 400mg TID, with a maximum tolerated dose not yet reached. A recommended phase 2 dose is expected to be reached soon. Related AEs of grade 3 or higher were hypoglycaemia (n=1) and hyperglycaemia (n=1). AEs typical of WT-EGFR inhibition (rash, diarrhea) have not been observed. Dose-proportional PK was observed; plasma half-life was 4-5 hrs and at 900mg QD Cmax=3000ng/ml but trough concentrations were < 200ng/ml. At ≥300mg BID and TID dosing, trough concentrations can exceed 200ng/ml. At 900mg QD, 2 of 3 patients showed clinical benefit after 2 cycles of CO-1686 including one with clinically-relevant tumor shrinkage (18%) and a second with stabilization of a pleural effusion that had previously required repeat thoracenteses at ~10 day intervals. At 300mg BID, one patient (Del(19)/T790M+) with PK trough concentration >200ng/ml exhibited significant tumor shrinkage (29%) after 2 cycles. Further efficacy data from BID/TID cohorts and centrally-confirmed genotypes will be presented at the meeting. Conclusions: CO-1686 offers potential for improved activity and better tolerability over current EGFR TKIs, particularly in the treatment of T790M+ disease, an area of high unmet clinical need. Clinical trial information: NCT01526928.
CO-1686 ASCO 2013.pdf (14.5 KB, 下载次数: 94)
http://phx.corporate-ir.net/phoe ... 6172&highlight=
CO-1686耐药机理.pdf (1.3 MB, 下载次数: 137)

本帖被以下淘专辑推荐:

个人公众号:treeofhope

98条精彩回复,最后回复于 2019-4-3 00:09

老马  博士一年级 发表于 2013-5-17 14:50:29 | 显示全部楼层 来自: 浙江温州
本帖最后由 老马 于 2013-5-17 23:48 编辑

背景:现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗非小细胞肺癌的效果受到继发耐药突变和耐受性的限制,约50%的患者会出现T790M突变,以及抑制野生型(WT)EGFR引起的明显的皮疹和腹泻。CO-1686是一种高效口服TKI,有效靶点是普通EGFR突变和T790M突变,同时不抑制野生EGFR。动物模型显示血药浓度超过200ng/ml时疗效最高。
方法:这是CO-1686口服药首次在人体进行(3+3)剂量探索1期临床研究,每21天为一个服药周期。入组非小细胞肺癌病人必须同时具备EGFR突变和EGFR TKI治疗史。研究终点包括安全性、药代动力学和疗效。所有患者在服药前都经过活检基因检测。
结果:截至2013年1月18日,一共有35个病人(其中18人有T790M突变,10人T790M阴性,7人未知)服用CO-1686。初始剂量为150mg每天一次,爬坡到900mg每天一次、600mg每天二次(共1200mg)和400mg每天三次(共1200mg),最大耐受剂量仍没有确定。2期临床推荐剂量将很快确定。3级以上的副作用包括低血糖(1人)和高血糖(1人)。研究中没有观察常见的与抑制野生EGFR靶点有关的副作用(皮疹和腹泻)。药物半衰期为 4-5小时,在900mg每天一次时,最高血药浓度为3000ng/ml,但最低血药浓度小于200ng/ml;在剂量高于300mg每天二次或者三次时,最低血药浓度大于200ng/ml。
在剂量高于300mg每天二次或者三次时,最低血药浓度大于200ng/ml。在900mg每天一次剂量组(共3名病人),经过二个服药周期(42天),有2名病人获得临床收益,其中一名肿瘤缩小18%,另外1名胸水受到控制(之前每隔10天进行胸水引流)。在300mg每天二次组,一名19突变合并T790M突变的病人经过二个服药周期(42天)肿瘤缩小了29%。更高剂量组的数据和具体的基因检测数据将在ASCO大会上公布。
结论:与现有的EGFR TKI相比,CO-1686活性更强,副作用更低,特别是对于T790M突变这一类有很高临床需求的病人。

============
以下内容是我的个人推测:
CO-1686的动物试验剂量是WZ4002的4倍,参考1期临床结果,可以认为WZ4002的最低有效剂量是150mg每天,一天二次。
推荐剂量是200mg~300mg每天,一天二次。

点评

老马辛苦了!好消息啊,期待早点应用  发表于 2013-5-20 18:39
个人公众号:treeofhope

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定江定海  大学三年级 发表于 2013-5-17 15:12:12 | 显示全部楼层 来自: 广东深圳
最新进展啊,老马辛苦了,翻译得信达雅。

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zhoujmao  初中一年级 发表于 2013-5-17 15:14:04 | 显示全部楼层 来自: 湖北武汉
老马威武啊~~~~~~~~~~~

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啊呀AYA  初中三年级 发表于 2013-5-17 20:18:18 | 显示全部楼层 来自: 浙江杭州
{:soso_e160:} 马老师辛苦 谢谢

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babyvot  高中三年级 发表于 2013-5-17 20:56:02 | 显示全部楼层 来自: 中国
马老师辛苦了。。。。

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BB我爱你  高中一年级 发表于 2013-5-17 21:55:49 | 显示全部楼层 来自: 广东东莞
老马辛苦了。

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永不放弃2011-10  小学六年级 发表于 2013-5-17 23:53:22 | 显示全部楼层 来自: 辽宁沈阳
有一个新药么?

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累计签到:393 天
连续签到:3 天
[LV.9]黄金爱粉
2387821861  硕士二年级 发表于 2013-5-18 14:27:21 | 显示全部楼层 来自: 河北唐山
还是看不懂 唉

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小北  高中一年级 发表于 2013-5-19 10:08:16 | 显示全部楼层 来自: 山西晋中
看来效果不错。

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