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非小细胞肺癌:腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等,占肺癌人群80% EGFR:表皮生长因子受体,热点突变,有成熟靶向药TKIs,比如1代(易瑞沙/凯美纳/特罗凯)2代(阿法替尼/达可替尼)3代(奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼); VEGF:参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等; 晚期或转移性疾病:临床中,一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者; PFS:无进展生存期。临床研究里,一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解:PFS越久,耐药时间延缓。 OS:总生存期。临床研究里,一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解:从本次治疗开始到生命最后的时间总长。 % H& ^" ?* V( r
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$ S% z7 Y m, Q0 ^靶向治疗,号称生物导弹,针对“致癌位点”进行结合,诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段,没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持,指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。
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对于EGFR突变患者,19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢?是1或2代耐药后序贯3代药,还是直接一线3代药物,众说纷纭。但出发点,一定是为了延缓耐药性的发生(无进展PFS增加),实现更久的生存时间(OS),以及更好的生活质量。
, G; s! j2 v0 f) Q0 s, p但标准靶向的药物有限,疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索,仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形,免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望,只能当下勤劳。从初始治疗入手,也许是可行的方向之一。
, q; [' w1 z5 }理论上,初始治疗缓解率越高,残余的肿瘤负荷越低,就越能减少肿瘤细胞的多样性,降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率,实现延缓耐药,减少进展带来的死亡风险,同时也让患者有更多的机会接受后续治疗,让患者活得更久。 ' g1 \: V0 E( Q- f' C5 Q' V. o! A
这也解释了为什么近几年的研究,特别一线治疗上,一直在考虑进一步的联合应用(比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009)。虽然联合临床有很多不理想,但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看,还是很值得期待的。 3 y b6 n% Q/ H
以上的意思:我们希望,通过初始(一线)更好的方案来帮助患者更好更久的活着。
; O; [* y$ c# i1 F贝伐+特罗凯的一线治疗,通过EGFR和VEGF双重抑制联合,是不是我们希望的更好方案? % F" R! V. b( u( P$ D" b$ t7 I# v
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①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究:未筛选EGFR人群,未观察到更好的PFS;" L, V4 K+ ?0 F2 V; f
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②BETA-Ⅲ期研究:EGFR亚组分析,联合治疗对EGFR突变患者更有利;
, d) U" w( C) Z: {* y) e③JO25567-Ⅱ期研究:EGFR突变患者的中位PFS显著改善;
3 ^/ z) Q7 d! m; k! P' Q& C, j④NEJ026-日本Ⅲ期研究:一线采用联药方案有更好的PFS,但os没有优势;
! n9 A+ v9 s4 C" ?% ~4 d⑤荟萃分析:特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS,但同样无OS数据支持。
; F+ m# v4 X% B- u/ t吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究 % O; n$ Z: P! h% u W6 K% n. y
2021年8月12日,吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”,同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。
L3 s% p0 M$ d1 l D! k% o中国患者,Ⅲ期临床,共311名患者入组(联药157名,单用154名),均为腺癌,入组时间2016.05-2017.07。
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$ S, |+ e: s0 s# [. S/ V5 J 整体人群组PFS:贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯 $ x0 F/ q+ _1 _: z, I
- {' ?8 N% ^, z) ?2 Z( _PFS亚组分析:Exon-19Del / Exon21-L858R
: M- i$ C! ]: a试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并,发现:不管有无脑转移,采用单药特罗凯的曲线(棕色/红色)重合率很高,中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。但相比单药,采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升(紫色/蓝色)。说明,联药组有明显更好的无进展时间PFS,也就是更好的延缓了耐药。 ! P3 U. W9 R% a& d) C
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与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样,具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者,中位PFS跟整体人群组结论相似:与单用特罗凯相比,贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。
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exon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS,联用与单用对比,无统计学差异。
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2 ]$ e7 q' q. Y$ A" d2021.01.08最新数据:仅记录了55%(172/31 1)的事件,OS数据仍然不成熟。 ) }, f- ?( U0 D! w
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图C/D,根据基线时的脑转移状态,IRC-Kaplan Meier预估的OS,p值仅为描述性。
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联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因,都随着治疗有效下降,随着耐药上升,动态变化相似,有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了,EGFR靶向治疗中联用贝伐,不会改变分子动力学,也就是不影响EGFR途径的抑制。 / S4 c$ Z, P, N- ]' v
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" q, X I$ k8 l对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测,尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后,57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制,包括 EGFR T790M、MET等。
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! m$ R2 O% r. b n ^与贝伐+特罗凯组相比,单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多,接受9291的患者也更多,未知耐药机制更少。
+ s! H+ d1 y2 b7 m% `1 d5 ENCT03647592研究,回顾分析2015-2018年贝伐+特罗凯/吉非替尼共180例,发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低,耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。 * ?- t3 s1 H# ^
本次研究中,疾病进展PD,联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例,也没法得出较明确的统计差异(p = 0.188)。 ' `6 S) i4 O5 h
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0 `9 l0 u7 Y7 |: U' K与基线相比,两组相似,联合用药不会影响患者的总体生活质量。
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* M$ P) H# ] q+ B" D" x特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致,对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者,一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药(更好的PFS)。 . X# i0 S2 \( c
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普遍认为,单用特罗凯的疗效可能L858R<19Del,但联药后的疗效可能L858R>19Del。贝伐+特罗凯的联用,可能更适合L858R突变的患者(联药与单药差异更明显); " t: @( @( P* t" e1 e4 S
也总有L858R突变的患者焦虑,觉得治疗效果跟生存期,不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子,总有人比你运气更好,也总有人比你更糟糕。而且,L858R就真的不如19Del么?不见得: 7 i5 n" q; b1 R* S/ ]5 \+ ]5 h
①个体差异(身体状态/分期/合并突变情况)和不同治疗用药,结果都会不同; 9 S3 N" E. z+ P; M$ |0 j, h2 G
②不同临床的结论,可能也不同,如日本NEJ026研究,不论是单药还是联药,L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。
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①相同的耐药模式 + S8 {, r7 P" z. D
EGFR靶向联用贝伐,不影响EGFR途径的抑制;
" K( f3 |# y, w/ u( j②可能不同的获得性耐药机制
9 {# z1 d F: }4 `" R2 b/ D4 R联药患者在进展PD后,出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少,没看到显著的统计差异,但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟,接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。
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2021.01.08最新数据仅记录了55%(172/311)的事件,生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此,我们倾向认为,哪怕后续的生存期OS成熟,生存趋势也不太可能改变。也就是,虽然前面看到显著的延缓耐药,有好的PFS,但没有转成更久的生存期OS。 ) M) e0 t& H) V F" e
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接受后续治疗的机会,特别是后续9291治疗机会的患者比例下降,可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药,但没有得到更好生存时间的原因。
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2019年,Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料,表明:与单用靶向药相比,靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。
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; E- F3 v6 u9 a本次吴教授的研究中,相比单药,采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%,更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%,显著减少了死亡风险。联药,对脑转移患者,的确是不错的考虑方案。 0 F4 f9 S8 `$ f7 _
其他提示5 w, A m$ J4 D. b' L! I
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不管是联药,还是单药,EGFR突变谱显示:获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。
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虽然联合用药的生活质量整体不会改变,整体毒性可控可耐受,也没有观察到新的安全事件。但也应该注意,高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件,联合组也更高。 % B3 S/ z S0 W" \" d
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. j& y' P% o1 C. m) d+ b临床研究中,贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中: ' }2 }5 Z/ S7 h" R M
①入组人群有特定挑选,体力状态要求ps0-1,耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者,是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢? 9 D* a% f/ }9 p# D; I
②欧美人群的耐受力,整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑(欧美可能不超过30min,我们要求首次≥90min)。剂量上,我们可能更适合7.5mg/kg剂量,部分可能只需要5mg/kg剂量; 8 ]( x" y% @$ x8 q3 a) Y
③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂,不管NEJ026还是本次研究,都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响,是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢? 0 C2 `' U8 \4 ^0 o! `
0 E1 p4 [( l4 O4 X6 P针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析,亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移(脑转移),一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。
7 R- m8 R- W+ E3 k. q) p! Z" ?说明,一线的选择用药,对特定人群的获益有所不同,可能需要更进一步区分。同时,更优的治疗策略,还有很多发掘的空间和探索。
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很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分,可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益,在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。
, P, M$ B* T' {结论/ S$ ^4 N y& o# t* ?$ e
& L6 a8 {: w4 M& n3 y3 z一线贝伐+特罗凯的方案,对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助,短期优势明显,目前尚未看到长期整体的优势。 / v" ^. M: O. f9 _6 J/ g
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