抗血管生成药物——基础盘点

3 _: l# U3 g2 G作者：张潇潇

血管生成是已有血管形成新血管的过程。成年人是不会无缘无故长出新的血管，除非月经、妊娠、伤口愈合，或者出现病理情况，如恶性肿瘤。
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有研究表明，当肿瘤处于缺氧环境时，就会释放诱导因子刺激血管生成，通过新生血管提供氧气和营养物质，以供肿瘤增殖或转移。
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2 o: Y  k) U9 e% x7 D如果能够搞清楚肿瘤诱导血管生成的过程并将其切断，也就等于抑制了肿瘤的生长，抗血管生成药物应运而生。
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目前的抗血管生成药物可为小分子多靶点血管生成抑制剂、大分子单靶点血管生成抑制剂和内源性泛靶点血管生成抑制剂三类。其中无论是单靶点还是多靶点抑制剂，都绕不开抗血管生成药物中最重要的信号通路——VEGF及VEGFR通路。
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VEGF，即血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor），能够控制内皮细胞的增殖和生存。VEGFR（VEGF receptor）是VEGF的受体，是一类位于内皮细胞表面的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。
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; T8 }" m* D6 I在正常血管内皮细胞中，VEGF和VEGFR表达较低，而在肿瘤血管内皮细胞中高度表达，因此将其作为靶点，通过抑制VEGF通路而抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的发展。除此之外，FGF（成纤维细胞生长因子）和 FGF受体、PDGF（血小板衍生生长因子）和PDGF受体、ANG（血管生成素）和TIE2受体通路，也参与了恶性肿瘤的血管生成，同样可以作为抗血管生成药物的靶点。
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不过，虽然同样是针对靶点起作用，抗血管生成药与常说的肿瘤靶向治疗不同，不需要检测驱动基因阳性，也不依靠基因检测来作为用药依据。

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小分子多靶点血管生成抑制剂

1 \! h9 T8 ?; q# [01索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是第一个多靶点激酶抑制剂，国内已获批上市，用于治疗肝癌、肾癌、分化型甲状腺癌。索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGF-2、VEGF-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。
索拉非尼既可以通过KIT和FLT-3抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长，具有双重抗肿瘤效应。

; D6 z# E2 u8 `. m02舒尼替尼（Sunitinib）
FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤、转移性肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌肿瘤。抑制VEGFR、PDGFR、FLT3、KIT、RET等多种酪氨酸激酶。国内已批准进口。
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03培唑帕尼（Pazopanib）
国内批准用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗，是第一个用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软组织肉瘤的口服药。通过抑制VEGFR1、VEGFR2 和 VEGFR3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受体的配体诱导的自身磷酸化，抑制肿瘤血管生成信号通路传导。
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04凡德他尼（Vandetanib）
& ]3 |7 E* y5 I( J2 A是一种苯胺喹唑啉化合物类多靶点激酶抑制剂， FDA批准用于滤泡型、髓质型、未分化型和局部复发、转移乳突型甲状腺癌，也是首个治疗甲状腺髓样癌的药物。凡德他尼能有效抑制EGFR、VEGFR、RET和BRK靶点。

) c1 i) v3 ~7 c* }( z9 {$ R" J05卡博替尼（Cabozantinib）
3 M7 i3 ?2 {+ j9 w' o1 hFDA批准卡博替尼用于治疗转移性甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、经索拉菲尼治疗后疾病进展的肝细胞癌的二线治疗。卡博替尼强效抑制VEGFR和c-MET，对RET、c-Kit、TIE-2、FLT-3、GAS6靶点也有作用。
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+ q# W/ M0 R1 U2 N7 a# ?+ B7 v5 C06瑞戈非尼（Regorafenib）
第一个可用于治疗转移性结直肠癌的小分子多激酶抑制剂，FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤、二线治疗肝细胞癌（HCC），我国已批准上市。瑞戈替尼可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE-2、c-Kit、RET、Raf-1 、B-Raf、PDGFR、FGFR靶点，能够直接抑制肿瘤生长和血管生成，并对肿瘤微环境有一定影响作用。

9 e2 T0 h6 K8 i/ }2 _8 g2 ^4 }( K- d07阿昔替尼（Axitinib）
" |/ W- Q3 Y8 P& BFDA批准其用于经其他全身治疗无效的晚期肾细胞癌患者，国内已批准进口。阿昔替尼尤其对VEGFR、PDGFRβ和c-Kit有较高的特异性。
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08尼达尼布（Nintedanib）
% ^) K1 Z! q' o" }* v调控VEGFR1、2、3，FGFR1、2、3和PDGFRα/β三条血管生成通路的三联血管激酶抑制剂，对RET、FLT3和SRC家族也有作用。尼达尼布为首个特发性肺纤维化突破性治疗药物，可显著减少肺功能年下降率。欧盟还批准尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌患者的二线治疗。国内已获批上市。

- q+ C2 g" N8 ~- f5 Q09乐伐替尼（Lenvatinib）
FDA批准临床用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单药治疗、不可切除肝细胞癌患者的一线治疗以及与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌。通过抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1-3、KIT、PDGFRα和RET的活性抑制血管生成。
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10阿帕替尼（Apatinib）
是我国研发的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，用于胃癌三线及三线以上治疗，是首个被证实可用于晚期胃癌标准化疗失败后的安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，目前在研究其在肺癌、乳腺癌、肝癌的临床药效。

# j( I0 O' y$ {. p6 b( V) W: x11安罗替尼（Anlotinib）
$ H/ Z  t+ S& c是我国研发的抗血管生成抑制剂，强效抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret等多个靶点。现获批用于软组织肉瘤和小细胞肺癌的治疗，另有多种实体瘤的临床试验正在进行中。
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( V; D& Z4 a6 Z% U3 m2 G4 J12呋喹替尼（Fruquintinib）
  o: ~6 c! W, R% }/ f我国研发的高选择性VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3抑制剂，对其他激酶几乎没有活性。抑制血管与淋巴管的增生的作用显著，获批用于转移性结直肠癌的治疗。

13厄达替尼（Erdafitinib）
全球首款FGFR抑制剂，对FGFR家族具有靶向作用，用于治疗FGFR基因突变的膀胱癌及进展或转移性尿路上皮癌。
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大分子单靶点血管生成抑制剂

, t' Y6 z2 @) _: n0 |01贝伐珠单抗（Bevacizumab）
/ ?( R' r& h2 p! u$ A" C贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，特异性结合VEGF-A，阻断血管生成细胞通路。是全球首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，也是首个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体。
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" O1 t2 ?! [" u9 R% w; ^: [已获批适应证：

2 X; I3 n) u3 [- A) R( H( K, W贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
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贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

3 E( e! X  y) M$ M# V8 k贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

$ G! T( e  K" J用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。

5 r" j9 ~: j+ ?' |02雷莫芦单抗（Ramuciruma）
雷莫芦单抗是完全人源化 IgG1单克隆抗体，选择性地与VEGFR2的胞外区域结合，阻止VEGFR2的磷酸化，是全球唯一已经上市的VEGFR2单克隆抗体。

& g! m% t1 _* ^2 _FDA已批准雷莫芦单抗治疗胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲胎蛋白≥400 ng/ml的肝癌二线治疗以及雷莫芦单抗与厄洛替尼联合用于EGFR19del/L858R突变的转移性非小细胞肺癌一线治疗。
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03阿柏西普（Aflibercept）
; ~4 ?* X, u1 _3 w比较特殊，属于融合蛋白，能与VEGF-A、VEGF-B和PLGF紧密结合，使之不能与原受体结合，降低血管生成活性。FDA批准其用于转移性结直肠癌的治疗。
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内源性泛靶点血管生成抑制剂

01恩度（Endostar）
0 T8 r7 u5 t, ]' x0 j; u: x恩度是内源性血管生成抑制因子内皮抑素ES的改良蛋白。内皮抑素是从内皮细胞瘤中分离得到的，经过蛋白改良修饰，开发出重组人血管内皮抑制素注射液，即恩度，属于泛靶点血管内皮细胞抑制剂。我国批准恩度与长春瑞滨/顺铂联用治疗晚期非小细胞肺癌。不过，内源性泛靶点血管生成抑制剂这类药物的研究还处于探索阶段。
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总结

不过，抗血管生成药物的作用机制决定了它们在发挥治疗作用、抑制肿瘤血管生成的同时，也可能会损伤正常血管。其常见的不良反应有高血压、蛋白尿、出血等。
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$ j6 S, |% A7 C0 ^8 I抗血管生成药物已经在多种实体瘤中展开应用，并取得了显著的疗效，如贝伐珠单抗、恩度和安罗替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中已占据一席之地。

" E! F, V+ Q/ K5 T: X- J" _此外，抗血管生成药物的联合使用（如与化疗、TKI、免疫治疗等联合）及跨癌种使用等研究也取得了一定进展，之后的文章会带大家继续深入盘点抗血管生成药物，敬请期待！