晚期肿瘤的抗血管靶向药治疗

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（转载）晚期肿瘤的抗血管靶向治疗
肺部交流
盘锦医院肿瘤科
申医生
2020-03-05
各位病友大家好,我是申医生,在与癌共舞论坛群里发现,很多患者应用抗血管靶向药后效果不好,甚至不少患者出现致命性大出血,导致生命危险,因此很多晚期肿瘤患者会放弃抗血管靶向这个有效率很高的治疗。
一，从机制上了解肿瘤的血管是如何生成的。
我们的细胞外有vegf蛋白,被肿瘤分泌的化学物质激活后会向细胞内的vegf相关通路释放信号,经过传导达到血管内皮,促进血管内皮增生。
一一贝伐单抗阻断的就是细胞外的VEGF蛋白。
一一阿帕，安罗替尼等药物阻断的就是细胞内的信号通路,
一一恩度阻断的是血管内皮的生长。
因此抗血管靶向药按照作用靶点分为抗VEGF蛋白、抗VEGF2的信号通路,以及抗血管内皮三种,应用抗血管靶向治疗后,如果有效，肿瘤就会因为血供的丧失而迅速坏死并空洞化。

二，抗血管靶向药分类介绍
第1种,抗VEGF蛋白靶向药，最常见的贝伐单抗,靶点单一,副反应相对比较小,联合化疗或者靶向治疗可以增加疗效。除了抗血管作用,还可以把肿瘤内卷曲的血管正常化,让更多的化疗药以及靶向药进入肿瘤体内,提高治疗效果。即使原有的化疗或者靶向治疗方案耐药了,更换治疗方案后继续联合贝伐单抗抗血管治疗依然可以获得更好的疗效。但是贝伐单抗单用很难控制住肿瘤,仅用于稳定期的维持治疗。
第2种:就是细胞内抗血管通路抑制剂,
常见的抗血管小分子靶向药，他们的共同特点是靶点多,而靶点越多,治疗的选择性越差,副反应就越大,这类药物无需联合,单纯应用就可以控制住肿瘤,有效的情况下肿瘤会迅速坏死。联合治疗也可以增加其他治疗手段的疗效。
1，索拉非尼和舒尼替尼是肝癌肾癌的一线靶向用药,他们俩的特点是靶点特别多,最多有400多个靶点,,但是每一个靶点的作用相对强度比较弱,所以对很多肿瘤理论上都有可能有效,但是效果不好,副反应很大。
2，阿西替尼是晚期肾癌的二线靶性用药,这个药的特点是对于晚期肾癌的有效率特别高,疗效特别好,在互联网上我看过一个患者的分享,他的母亲是脑膜转移,在口服Egfr靶向耐药以后,应用阿西替尼,联合治疗,依然获得了很好的疗效。
3，尼达尼布是一个抗肺纤维化的靶向用药,它的靶点和其他的抗血管生成靶向药类似，也有vegf点,联合治疗可以增加化疗的疗效,但是，它的抗血管能力比较弱,主要还是用于有肺纤维化的肿瘤患者。
4，阿帕替尼和安罗替尼都是我们有自主知识产权的国产靶向药,他们的特点是抗血管能力特别强,即使按照说明书的剂量对比，明显减量口服,依然可能获得良好的疗效,,两个药物可能是我们目前能够获得的正版价格最低的抗血管靶向药。我查过相关的数据,阿帕替尼抗vegf2也就是血管生长因子的1c50值是2,安罗替尼抗vegf2的1c50值是0.2,而其他的抗血管靶向药物,其1c50值都在数10到数百之间,所以我们国产的这两个药物抗血管能力最强,自然他们的副反应也最重。这两个药的区别主要是阿帕替尼抗血管能力最强,而其他的靶点相对较弱,安罗替尼抗血管能力强于其他的靶向药而弱于阿帕替尼,但是对比阿帕替尼,其他的靶点,作用强度更高。
5，仑伐替尼是目前肝癌有效率最高的抗血管靶向药物,绝大多数晚期肝癌患者口服仑法替尼可以很好的控制住肿瘤的生长达到病情明显缓解的效果,我的部分患者甚至出现了起死回生般的疗效,但是他的缺点是有效时间特别短很多患者在口服仑法替尼3-4个月以后就会出现明显的耐药,目前治疗肝癌最佳的手段就是在口服仑法替尼有效的时间段内增加pd1免疫治疗,通过协同作用来增加疗效,延长耐药时间。
6，凡德他尼是一个有EGFR靶点的抗血管靶向药,我们论坛的鹰版的母亲曾经用凡德他尼将肺癌维持了很长的时间,
7，培唑帕尼是肾癌和肉瘤的靶向用药之一, 由于肾这个器官是由血管组成的,所以几乎所有的肾癌都高表达vegf,我们应用几乎所有的抗血管治疗药物治疗肾癌,都可以获得比较明显的疗效,其中仑伐替尼的耐药时间明显长于其他抗血管药物。
8，卡博替尼是一个比较有争议的药物,我们山东的聊城事件的主角药物就是卡博,他除了有抗血管的vegf靶点,还有MET, ret等靶点,所以广泛用于肺癌的后线治疗。网上有传闻,肺癌骨转移应用卡博替尼的疗效比较好,其实是因为骨转移和肝转移的患者很多都合并有met突变,而卡博替尼既有抗血管的功能,可以增加其他的化疗药和靶向药的疗效,同时又有其他的靶点,所以它对于骨转移或者肝转移这种met突变率比较高的肺癌有效率比较高,效果很好。实际上并不是所有的患者都适合。

第3类:抑制血管内皮的药物也就是恩度,他的靶点比较单一,而且靶点作用相对较弱,贝伐单抗是每21天应用一次,而n度的说明书需要应用连续14天，它的说明书上的作用机制以及实际临床实验的数据都和贝伐单抗类似，我们可以把它理解为是将一天的贝伐拆成了14天应用。

三，副作用及处理
由于抗血管靶向药副反应多,而且比较严重,在在论坛病友中很多患者因为不合理里地应用抗血管靶向药物导致严重的不良反应,甚至危及生命。下面我将重点介绍抗血管靶向药物的不良反应以及处理方法。

1，贝伐单抗主要的不良反应是高血压,血栓以及出血,由于靶点少,副作用相对较轻,但是如果肿瘤位于肺门气管内,一旦出现迅速退缩,可能导致血管暴露而引起严重出血,在上海我记得有一个患者用了5支贝伐以后,突然引起致命性的大咳血,因此有明确的中心性肿瘤以及其他出血风险的患者,是不能使用抗血管靶向治疗药物的。

2，抑制信号通路的多靶点小分子靶向药物,由于他们的靶点更多,因此不良反应更重,他们即使是单独应用,也可以将肿瘤迅速缩小由于靶点多抗肿瘤血管生成能力更强,因此抗肿瘤谱特别广泛,不光是肺癌,几乎所有生长迅速的晚期肿瘤都可以考虑应用小分子的抗血管靶向治疗,由于每一个靶向药物的靶点都不同,因此他们之间没有明确的交叉耐药性,你应用一种靶向药效果不好或者有效一段时间耐药后以后可以尝试更换另一种靶向药物治疗。我亲眼见过口服阿帕替尼耐药或者无效的患者更换仑伐替尼以后依然能获得6个月的稳定时间。由于靶点多,不良反应重,除了出现类似贝伐单抗的副反应,还会出现甲减、,乏力,食欲下降、声音嘶哑、皮疹、腹泻等等。
3，血管内皮抑制素(副反应最小),但是连续应用14天,很多患者受不了, 目前正在改良使用化疗泵泵入的治疗方案,可以缩短到5天。

一一高血压:可以使用缅沙坦,如果控制不好,可以加用拜新同,阿帕替尼抗血管能力最强,所以血压升高的最厉害,可以让一个正常人的血压飙升到190以上,所以应用此类药物一定要准备好血压计和降压药。
一一出血是最致命的并发症,当肿瘤侵犯食管，气管,胃肠道等空腔器官或者有其他破溃出血风险的时候,不到最后,不要轻易使用,很容易出现致命性大出血。
一一所有抗血管靶向药都能加重血栓的风险。晚期肿瘤死亡率排名第一的就是复发转移,而排名第二的致命风险就是严重的肺栓塞,肿瘤本身就会分泌一些化学物质,增加血液的粘稠度,而晚期肿瘤患者大多长期卧床可以进一步增加血液粘稠度,导致患者出现一个非常明显的高凝状态。肺栓塞一旦出现死亡率99%,每年我们科室都会遇到这样的患者,前一秒钟还能跟你说话,甚至开玩笑,后一秒直接窒息死亡了,这就是急性肺栓塞引起的致命症状,即使不口服抗血管靶向药物,很多晚期肿瘤患者也会出现肺栓塞,为了预防这个血栓形成呢?我会要求我的患者每次住院的时候必须要检查凝血功能以及D-D,如果出现纤维蛋白的升高或者D-D明显升高,那么就考虑存在了高凝状态,应用拜瑞妥或者低分子肝素可以降低肺栓塞的发生率,但是并不能避免,而口服抗血管靶向药物的患者,我会建议长期应用抗凝药物直到肿瘤控制,只有肿瘤控制好转,高凝状态才能逐渐减轻,同时患者应该每天尽可能的多下地活动,在床上躺的时间越长高凝状态,出现肺栓塞的概率就会越高。
一一这类的靶向药还可以引起食欲下降,我们可以通过口服孕激素甲地孕酮来控制,
一一甲状腺功能减低不是特别常见,如果出现的话可以请内分泌科会诊,对症治疗,部分患者会出现声音嘶哑是没有办法处理的,
一一乏力也是一个常见的不良反应,可以口服含人参黄芪类的中药缓解症状。
虽然对于晚期肿瘤口服的小分子抗血管生成靶向药有效率很高,但是他们都有一个非常普遍的缺点,就是能有效的作用时间特别的短,绝大多数患者在三个月左右会发生耐药,所以我们不能拿它作为一个单一的抗肿瘤手段,可以作为一个挽救的过度治疗手段,,当身体状况缓解的时候,我们还是要加入其他的治疗联合治疗,疗效更好,我发现网上患者有很多,口服安罗替尼,没有严格的监测和及时的处理不良反应,最终致命,类似的故事口口相传,导致很多患者对应用这类的药物是有一个恐惧心理的,甚至由于容易耐药,认为这个药物是没有用的,其实最主要的原因就是没有预判风险,我们应该充分了解这类药物的副反应,在医生的监督和配合下,和医生有充分的沟通的情况下来使用这个治疗方法。

目前可报销的抗血管靶向药主要是贝伐单抗、恩度以及安罗替尼,
贝伐单抗和恩度度由于靶点单一,所以副反应相对较小,安罗替尼这类药物靶点多,副反应相对较大,我们应该严格的掌握适应症合理的应用

四，抗血管靶向药最恰当的应用时机
当我们刚发现晚肿瘤晚期的时候,目前最佳的治疗方案是长期维持化疗,而很多患者化疗有效的情况下,只能让肿瘤不再进展,很难让肿瘤缩小,而联合了抗血管靶向治疗,以后有大概一半以上的几率会让肿瘤有一个明显的缩小,因为抗血管的药物既能阻断肿瘤的血供,同时又能增加其他的药物,在肿瘤细胞当中的浓度提高疗效,肿瘤位于肺门附近或者一般状态差,有出血风险的患者不建议应用,但是如果患者已经处于生命的终末期,没有更好的治疗手段,想拼一下的时候,可以考虑冒险应用,右边这两个CT片子是一个84岁的老太太,大家请看第1张片子,它的右侧的主气管几乎被肿瘤完全堵死,呼吸困难非常严重,由于患者高龄不能化疗,非常痛苦,无法接受其他的治疗,由于是中心型肺癌可能引起很严重的不良反应,我跟家属充分沟通,家属的治疗意愿非常积极,不愿意看到患者如此遭罪,冒险尝试使用安罗替尼,结果当天晚上患者呼吸困难,明显改善,但是第2天患者就出现了一个少量的咳血,我对症止血治疗以后让患者每隔两天也就是每三天口服一粒最小剂量的安罗替尼,一个月以后复查患者的肿瘤几乎消失,在抗血管靶向治疗过程,患者出现了食欲下降,血压升高,通过口服降压药以及甲地孕酮,这些副反应得到了很好的控制,减量使用以后随着肿瘤的退缩,没有再次出现咳血,患者的生活质量非常好,甚至认为他的病已经是好了,为了巩固疗效,我给患者加上了PD1免疫治疗，目前半年过去了,患者目前仍然病情平稳。口服的抗血管靶向药物,由于靶点众多,所以它有可能会逆转其他已经耐药的驱动靶向药药,比如说口服易瑞沙耐药的患者,联合阿帕替尼或者安罗替尼,依然可以获得一个很长的缓解时间,而抗血管靶向药物联合免疫治疗更是未来的一个新的治疗方向。中科院肿瘤医院曾经做一个小样本的临床研究,一组患者应用贝伐单抗联合化疗,另外一组患者应用阿帕替尼合化疗,最终的实验结论是联合阿帕替尼组的疗效好于贝伐联合化疗,不良反应更重,可以耐受,证明抗血管靶向药物联合其他治疗手段可能是一个很好的方向。

抗血管靶向联合化疗确实可以明显的增加提高疗效,而安罗单用可以达到了肿瘤控制的目的,但是他的控制时间并没有延长多少,这也是很多患者认为这个药物疗效比较差的原因,我们可以考虑将这个药作为一个紧急的挽救治疗手段,一旦见效以后,患者身体恢复,我们尽快的加上其他的治疗手段,才能够将我们的这个胜利的成果巩固并最大化,
目前小细胞肺癌进展非常的缓慢,首选的治疗方案永远是EP方案,而其他的治疗方案疗效很差,临床研究发现,安罗替尼治疗小细胞肺癌有良好的疗效,但是有效的时间依然很短,目前我手里头最长的小细胞肺癌晚期患者,口服安罗最长生存期是一年以上,这已经是个奇迹了。而在实际的临床经验当中,我也见过阿帕替尼,仑伐替尼等等,其他的抗血的患者一定不要错过

由于口服抗血管的药物副反应较大,因此过敏性体质、肿瘤位于容易出血的患者是不能使用这些药物的,一但应用有可能会出现致命性的大咳血,而肝肾功能不好以及妊娠哺乳期的患者同样不能应用。
关于抗血管药物应用的未来展望,目前大量的临床研究发现,抗血管靶向药作为一个辅助治疗手段,可以提高化疗PD1免疫治疗以及其他驱动靶向治疗的疗效。
五，最后我对抗血管的靶向治疗药物,做一个小小的总结。
1，贝伐单抗联合化疗可以增加其他的药物的疗效,而且不良反应相对较轻。
2，口服的抗血管靶向药物能力很强,几乎所有的晚期肿瘤都有可能见效,一旦有效,肿瘤会迅速坏死,变空洞化。
3，最常见的不良反应是血栓，出血,高血压,部分不良反应可能致命,要严格监测,应严格掌握药物的适应症,该类药物有效期短,容易耐药,因此建议联合其他药物治疗来提高疗效,未来的治疗方向应该是抗血管靶向药物联合其他的治疗手段来获得1+1＞2或者1+1+1＞3的疗效。
（有删节，仅供学习参考）

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