Vv话免疫｜EGFR突变与免疫治疗的相爱相杀

作者：Vv

近些年来，免疫治疗在抗肿瘤领域取得的巨大成就让很多中晚期癌症患者看到了真正意义上的“治愈”希望。然而，无论是非小细胞肺癌免疫经典临床试验还是一线指南，EGFR、ALK突变都被排除在外,可见其总体疗效并不乐观。如何在夹缝中寻找生机，如何优化EGFR患者癌症治疗方案的组合和顺序，让患者在免疫治疗中适度获益，一直是医学研究的一个重要方向。

今天，小V带大家盘点下非小细胞肺癌中常规的免疫治疗方案，到底适不适用于EGFR突变。

三期非小细胞肺癌的治愈之光——PACIFIC

2021年美国肿瘤学会（ASCO）上公布了更新的PACIFIC研究，证实了三期不可切除非小细胞肺癌根治性放化疗后未进展的患者，接受度伐利尤单抗可以获得明显的生存获益，其中5年OS率可高达42.9%。

PACIFIC的临床设计并没有排除EGFR突变患者，也就是说按照常规治疗方法：EGFR突变的三期非小细胞肺癌患者，在经过根治性放化疗后，可以通过度伐利尤单抗进行维持治疗。然而近年来，通过对临床试验的长期观察，越来越多的数据资料表明，EGFR患者在PACIFIC模式中并没有获益，43名EGFR突变患者中29名使用度伐利尤单抗，14名使用安慰剂，经过4年的随访中，EGFR突变亚组的PFS和OS与安慰剂组相比，均未观察到显著差异。因此，PACIFIC模式三期非小细胞肺癌中的益处是否扩展到EGFR突变患者，引起了广泛的争议，三期EGFR患者在治疗选择上需要谨慎。

晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线选择

免疫治疗对EGFR突变的肿瘤患者疗效十分有限，在一项EGFR突变患者一线使用K药的第二阶段研究中，EGFR患者采用单K药的ORR为0%，即使在PD-L1高表达中也是如此，该试验因无效和毒性提前终止。在IMpower130免疫联合化疗的临床中，EGFR组也缺乏PFS 和OS的获益，仅在添加抗血管抑制剂贝伐单抗的IMpower150试验中，研究者观察到了生存获益，这表明，抗血管生成药物可能会影响EGFR突变肿瘤免疫抑制的环境特征。

除了疗效，EGFR患者使用免疫的安全性同样让人担忧。在PACIFIC临床中，EGFR组肺炎的发生率明显高于其他观察组，现实世界中的毒性风险似乎更高，这种毒性甚至会延伸到治疗期之外。一项回顾性分析探讨了PD-1(L1)抑制剂和EGFR-TKI的给药顺序对免疫相关不良事件（irAE）的影响，发现患者在使用免疫治疗后的3个月内服用奥希替尼irAE（间质性肺炎为首）的发生率高达24%，随着时间的推移，3个月-12个月期间服用奥希替尼irAE 的发生率降至13%，由于PD-1(L1)可能在血液中持续数月，诱发延迟的irAE,因此，提前使用免疫治疗可能会严重影响EGFR患者的后续（靶向）治疗。

我们常说，要在患者状态、免疫系统功能较好的时候，使用免疫治疗，很多EGFR突变的患者纠结于此，事实证明，无论是疗效，还是安全性，免疫治疗都不是EGFR突变患者的首选方案。

晚期EGFR突变非小细胞肺癌二线选择

虽然免疫单药二线治疗EGFR 突变患者的总体疗效不佳，但HARATANI 等研究中发现在特定人群中似乎有一定疗效：研究人员将靶向治疗发生耐药疾病进展后的 EGFR 突变的患者按耐药机制分为 T790M（+）和T790M（–）组，并接受O药治疗，结果显示，T790M （-）患者中位 PFS 显著高于 T790M（+）的患者。在另一项单臂Ⅱ期 ATLANTIC研究中发现EGFR 突 变 亚 组 ，PD-L1 表达 ≥25% 者 ORR 为 12.2% ，而 PD-L1 表达≤25%者ORR仅为4%。

由此可见，二线/后线EGFR突变患者免疫治疗的选择也有迹可循，部分 EGFR 突变患者可能获益于 ICI 治疗，其特征为：

1. 合并 PD-L1 高表达；

2. 合并高水平的 CD8+TIL；

3. TKI 耐药后合并 T790M 阴性；

4. EGFR L858R 突变和 EGFR exon 20 插入突变

5. 双阳性（PD-L1+/TIL+）

晚期EGFR突变非小细胞肺癌联合治疗

在一项Ⅰ期临床研究中，使用吉非替尼联合Durvalumab治疗未经靶向治疗 EGFR 突变患者，ORR 为 79%，但由于较高的毒性和不良事件，部分患者提前中止治疗。

在另外一项Ⅰb期研究中共纳入了28 例未经TKI治疗的EGFR突变患者，采用厄洛替尼联合Atezolizumab 治疗，ORR 为75%，PFS 为11.2个月，但联合治疗增加了间质性肺疾病和肝炎等不良相关事件。同样，在TATTON 研究中，38%的患者发展为间质性肺疾病，其中15%（5/34）为3~4级间质性肺疾病，59%的患者由于与治疗相关的不良反应而中止了治疗。由此可见，免疫联合TKI在疗效上存在获益机会，但值得注意的是对毒性的控制。

目前EGFR突变患者经靶向治疗耐药后的选择依然有限，尽管免疫治疗在EGFR突变非小细胞肺癌患者中的疗效尚未没明确，但已经有越来越多的数据和研究支持免疫治疗用于EGFR突变患者的后线治疗，EGFR突变患者的免疫治疗生物标志物、用药组合、顺序、给药剂量、联合治疗的毒性控制是寻找生存期获益的重要研究方向。