PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清？一文盘点

转载自：肿瘤新前沿

: E( g0 _" d, E+ y( `与常规化疗和靶向治疗相比，近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand 1），PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性，发挥广谱抗癌作用，显著延长患者生存期。

目前，已有多种PD-L1抑制剂获批，PD-L1抑制剂种类和应用可阅读PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点：最强用药梳理，值得收藏！研究证实患者PD-L1表达越高，其使用免疫治疗获益的程度越大，PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测？
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一、免疫组化检测

PD-L1既然是蛋白质，PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平，因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法，在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色，通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。
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6 b7 U* z8 w9 G' p目前获FDA批准得抗体主要有三种，Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。
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二、表达评价指标

4 J( t' x5 u* ?0 I除此之外，临床中还定义了PD-L1表达的统计标准：TPS、CPS、IPS、TC、IC，这些分别是什么？如何计算？小编将逐一说明。
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5 H- G* B8 i6 h# |8 x例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个，肿瘤相关免疫细胞 100 个，PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个，PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。

' ]. k' W3 l# Q1 T4 ^6 I1. TPS=30/100*100%=30%
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2. CPS=（30+10）/100*100 = 40

4 s3 z2 T" o4 S+ t3. IPS= 10/100 = 10%
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01 TPS

) t5 e$ Q! O/ |' JTPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标，在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中，帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ，这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批，因此TPS被推广认可。
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然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称，比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断，获批的阈值为TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。
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需要注意的是 TPS 和 TC 代表相同的含义，但不同平台检测的敏感度不同的，不同药物之间的检测平台结果也是不能通用的。例如有研究分析PDL1（22C3）在DAKO、ROCHE免疫组化染色平台的染色结果最佳，而在Leica和手工平台的染色效果次之。两个指标严格意义上不能混用，需要严格按照药监部门推荐的平台阈值进行评价。
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02 CPS

  N4 |9 @1 W; S- X9 O9 s9 [除肿瘤细胞表达 PD-L1 之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也表达PD-L1，从而抑制免疫功能。相关研究表明评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应度非常相关，CPS对临床帕博利珠单抗用药具有重要指导意义。
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因此，联合阳性分数（CombinedPositive Score，CPS）比TPS 更加准确评价PD-L1，现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS，CSCO肿瘤诊疗指南推荐头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS。

! t. o6 g% i/ I  wCPS评价界值不同于TPS的1%、50%三段式高低表达评价体系，针对不同癌种来说，cutoff界值不同，目前已被FDA/EMA批准与免疫检查点抑制剂用药指导相关的CPS评价包括下列情形:

/ F0 ?7 A6 F& J; U8 j8 _' G  mCPS≥1，复发性局部晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJA）的二线以上治疗、复发/转移性宫颈癌（CC）的治疗;
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CPS≥10，局部晚期/转移性尿路上皮癌（UC）的治疗。随着不同癌种治疗研究拓展，选取的CPScutoff值仍在增加，头颈部鳞癌(HNSCC)则是选取CPS≥20作为检测评判的cutoff值。
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03 IPS

* G/ L1 G% w% n. q单独考虑免疫细胞PD-L1表达情况，引入IPS作为区分获益人群的指标。例如，罗氏Tentriq™（Atezolizumab）在尿路上皮癌和肺癌（Poplar）、阿斯利康的Imfinzi™(Durvalumab)在尿路上皮癌（Atlantic）临床研究均用了IPS指标。

三、PD-L1抑制剂评分举例

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四、展望

$ j4 ~  @3 d) Q  C: F* c目前PD-L1的检测主要是检测蛋白水平，2020年AACR大会曾报道过一项通过基因检测评定PDL1表达的临床研究。研究者采用一种nCounter基因表达技术，通过数字技术来衡量PDL1基因表达情况，以证明通过直接检测mRNA水平也可以达到PDL1的准确分层。

研究者设计了一个包含7种与免疫密切相关的基因检测Panel，其中包含CD4CD8PD-1、PD-L1、IFNy、GZMM和FOXP3。在检测常规靶向基因突变的同时检测该panel。如果以免疫组化PDL1表达1%为分界点，PD-L1 mRNA的表达水平与PD-L1免疫组化的表达水平之间有76%的一致性，Kappa值为0755。
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这提示PD-L1 mRNA的基因表达对非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白的表达预测具有良好的应用前景。目前，研究者正在进一步开展nCounter检测panel能否在临床实际应用中取代免疫组化的药物疗效预测作用，期待进一步的验证结果出现。同时，我们也期待国内的基因检测公司能够研发出自己的PD-L1表达水平的检测试剂盒。
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参考文献

1.PDL1(22C3)在不同平台的染色结果分析. 中国医疗器械信息. 2021-08-15
0 o/ F: N: o, K9 X' z
7 D; P' W' \4 A2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
1 M7 z% E- [8 @4 d( y" L# _
3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
1 s3 I5 E3 i3 v
1 x3 K, R/ H2 _1 o: E4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
7 ]! |& k5 [1 J- t& a4 Q. b% @7 x$ b
5.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1 检测共识专家组. 非小细胞肺癌 PD-L1 免疫组织化学检测规范中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740

- [: e. f8 A- D8 S6.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.

7. 2019ACRR 摘要
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