当前ADC药物对EGFR耐药后的治疗相关知识思考和分享

武汉协和董晓荣教授的直播课回放链接：https://live.yuaigongwu.com/live ... amp=0&shauid=#/

文章最后附上了董晓荣教授的出诊信息和当前临床试验的相关信息

个人学习笔记和思考：

1，EGFR耐药（包括三代药）以后一定要穿刺活检确定耐药机制。
EGFR治疗方式有1+3或者2+3或者3+X几种模式（1+3指的是一代药耐药以后续上了三代药，2+3指的是二代药耐药以后续上三代药，3+X指的是一线使用三代药）
一代耐药以后有一半的机会出现T790M突变，就会续上三代药（也就是1+3模式）
二代比如达可替尼、阿法替尼（阿法替尼经常用在不常见的突变上面）耐药以后也会出现T790M，就可以续上三代药。一代药和二代药耐药以后出现T790M的概率是一样的（50%左右）。
三代药一线使用的优势也很大，因为三代药一线已经全面报销，并且它的一线使用耐药时间比一代药单独使用的时间要长，比1+3和2+3的数据也不逊色，尤其是有脑转移的患者三代药的颅内疗效比一代和二代要好。另外在延长脑转移的出现这方面个人认为三代药物也比一二代有优势。
三代（无论一线还是二线）耐药以后都要进行穿刺组织活检确定耐药机制，其中有一部分患者会转成小细胞（也有可能最开始就腺+小细胞共存，只是使用了针对腺癌的靶向药后面小细胞部分就凸显出来了），所以血液检测得到的信息不够，一定要穿刺组织活检，同时做免疫组化和NGS检测，耐药以后要做C-MET的表达情况（免疫组化里面可以看），三代药一线使用耐药后出现MET的概率比一二代耐药以后出现的概率更高，大概在20-30%左右，如果出现了MET+++或者病理科更精准的测出来MET信号，那就三代药联合赛沃替尼（MET抑制剂）。除此之外还要做NGS看看有没有C-MET的扩增等等其他耐药信息。一线使用三代药物最常见的耐药机制有MET扩增、Her2过表达、KRAS突变、BRAF、C797S的突变。1+3和2+3的耐药机制还增加了T790M的缺失、EGFR少见的L718Q、C796S、20外显子插入、旁路激活和转化等等耐药机制。但是都得穿刺组织活检看有没有病理性转变，进一步明确耐药机制。以后四代药耐药以后也是得有组织学诊断。

2，目前的四代药：
BLU945今年公布了临床数据，可以强效的控制EGFR和T790M或者EGFR阳性的T790M和C797S的耐药情况，单药BLU945实验组中使用的剂量在大于400mg的时候可以治疗T790M、C797S、EGFR的L858R，效果都不错，BLU945联合奥希替尼以后的不良反应需要关注，包括转氨酶的改变、疲劳乏力等等，目前剂量的递增还在试验进行中。
U3-1402正在做一期实验，可以解决多种耐药机制包括C797S、MET、her2、BRAF、PI3K等，EGFR耐药的时候不仅仅只在EGFR这条通路上，还会有旁路的激活，U3-1402针对这些耐药机制目前一期实验数据来看疗效都还不错。
H002对于T790M和C797S的双重或者三重突变都有很好的疗效，一二期实验正在做。一期二期实验就是要找有效性和安全性。
还要等三期实验才能看出每一款四代药的效果。

3，对于19外显子缺失/T790M/C797S顺势的三重顺势突变，有小样本试验报道（在肺癌领域权威杂志JTO上报道的），布格替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）就可以显著克服细胞水平的三重耐药突变，实验组中15例患者其中5例患者用了这个联合方案，三个患者缓解，两个SD，而另外十个化疗组有效率只有10%，布格替尼联合西妥昔单抗副作用会增加，但是没有增加三四级副作用，效果还不错，但是样本量太少了不能代表真正实际情况，还需要大量样本来证实效果，临床中使用这个方案的不多。

4，ADC还是非常有潜力的药物。ADC全称是抗体药物的偶联物，将单克隆的抗体通过一个连接子与小分子的一个药物共同偶联成一个复合物，ADC药物包括了抗体-连接子-小分子药物这样三个模块，它就是把药物导入到肿瘤细胞里面，杀伤这个肿瘤细胞的同时还能杀伤旁边的肿瘤细胞（俗称旁观者效应）。非小细胞肺癌中ADC药物有很多在做临床试验了，像TROP2、Her2、Her3等好些个靶点都在做试验。非小细胞肺癌中有大约4%的患者有her2的突变，抗Her2的ADC药物不仅仅具有经典的靶向作用，还具有细胞毒性的作用，从而起到了杀伤肿瘤细胞的作用。
ADC也进化到了三代，三代ADC药物从抗体到连接子到药物全都制作的越来越好，疗效也越来越好。在EGFR的患者里Her3表达的挺高的表达频率大概在75%左右。表达率高不代表疗效更好。目前Her2有三种ADC药物分别是T-DM1、T-Dxd、DS-8201。还有荣昌生物的RC48（已经上市还没获批肺癌），DS-8201目前正在做晚期多中心的二期的研究，Her2的过表达用免疫组化去看，临床试验对象是Her2过表达（Her2++或者Her2+++）和Her2突变，目前数据Her2过表达队列中ORR达到62%左右，中位PFS14个月，队列2是接近50%多，所以疗效是还不错的，在各个亚组中包括经过靶向治疗的和中枢神经转移的患者的中位PFS也有8.2个月，所以在HER2++或者+++里面疗效很不错。
Her3的异常也是与细胞增殖和存活有关，全球有25-30%的肺癌患者有EGFR通路的突变，其中有80%以上的患者有Her3蛋白的表达，这可能就跟它转移率比较高、存活率比较低、治疗耐药等有关，U3-1402是针对Her3的药物，实验中57名患者ORR是40%，中位PFS是8.2个月，对于Her3的数据很不错。可能Her2的优势更大一些，但是因为不是Her2和Her3的头对头实验，所以不能直接比较，但是U3-1402和DS-8201数据都还不错。

5，BL-B01D1是双抗EGFR和HER3的药物，对EGFR野生型的有效率还挺高。它单抗的部分是把EGFR和Her2两个靶点放到一块了，然后增加了药物的安全性，也提高了毒素进入肿瘤细胞的效率，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制细胞的生长信号，理论上会有更好的疗效，但是实验数据出来之前还不太敢说。免疫药物也在发展，现在在做皮下注射免疫药物的实验，还有口服免疫药物的临床研究，后面还有免疫药物的双抗都在发展临床试验，追求提效减毒。

6，ADC药物比较容易出现间质性肺病，原因有四个，1是ADC的靶向依赖性摄取，2是健康细胞对ADC药物的靶向非依赖型摄取，3是癌细胞会释放一些旁观者效应（它释放一种东西不仅会杀伤这个细胞也会杀伤旁边的细胞），4就是ADC会进入血液循环中就有这些副反应，这四个因素导致的ADC比较容易出现间质性肺病。间质性肺炎会有症状，比如咳嗽加重、呼吸困难、氧气缺乏等就要考虑是不是间质性肺炎肺损伤，需要尽快做一个CT平扫判断，看看血氧（夹夹手指就知道，忽然下降到90以下那就有很大问题了）如果是药物引起的间质性肺病那就需要停药然后用激素治疗间质性肺病，有的可能会伴随感染。

7，每个药物都会引起间质性肺炎，只不过有概率高低的问题。靶向TROP2的ADC药物也是有可能引起间质性肺病的。ADC的作用机制就是跟靶细胞的结合，因此对于抗原靶点需要严格的筛选，理想状态下这个抗原靶点只在肿瘤细胞中表达而在正常细胞中不表达或者很低很少。SKB264是靶向TROP2的ADC药物，TROP2存在于多种癌症类型中高表达，特别是乳腺癌和非小细胞肺癌等，64%的非小细胞肺癌和75%的鳞癌中也发现高表达，与预后不良相关。TROP2的药物能不能用于ALK突变患者需要更多的实验数据，也可以尝试做这个实验。

8，ADC药物的抗原是比较重要的，在肿瘤身上高表达且非肿瘤细胞上低表达，连接子也越来越好（三代比一二代更好）武汉协和医院有很多ADC药物的临床试验比如DS-8201、RC48、TROP2联合K药等等很多相关的临床试验。具体实验信息下面有图。

9，ADC可以联合靶向，也可以联合免疫，都在做临床试验了，如果ADC是单抗的话一般联合用药为主，如果是双抗的话就看情况。KRAS的药也有了进步，不仅仅满足于单药了，现在很多临床试验一般都联合免疫治疗。如果一线EGFR靶向药耐药之后的患者没有检测出耐药突变的话，一线耐药以后组织学类型没有改变，并且没有检测到耐药突变的话，那就化疗+抗血管或者化疗+免疫或者ADC临床，EGFR耐药以后化疗+免疫或者再加上抗血管药物的疗效还不错，ADC是否一定比化疗+免疫优秀还需要时间来判断，要看具体表达情况综合考虑。三代药物耐药以后如果有Her2突变的话，用Her2乳腺癌药物+三代药物联合使用的有效率的证据不足。

10，回答病友的提问：3B期属于局部晚期，局部治疗（放疗）非常重要，病情稳定的时候可以考虑加入放疗，同步放化或者序贯放化。安罗替尼我个人觉得它的研究都是三线以后的治疗，对照组都是不治疗，安罗替尼是多靶点的，副作用很大（心脏毒性不容小觑）所以不建议安罗替尼这么早上。

11，回答病友的提问：病灶无论是靶向治疗还是免疫治疗，经过治疗以后缩小到一定程度以后尺寸就会稳定很长一段时间不再缩小，这已经是疗效很好了，判断疾病是否进展是跟病灶缩得最小的时候比较。对治疗太敏感的病灶也不是很好，缩小彻底消失的甚至有可能直接转移。如果仅仅只有原发病灶进展（其他病灶评估过确实没有变化），那就做个局部放疗啥的。临床上一般都是把一个药的疗效发挥到最大。

12，脑膜转不是很好判断的，很多时候增强核磁查不出来，症状就是头痛呕吐甚至失明，尽量做腰穿确定是否脑膜转。脑膜转还可以鞘注培美曲塞，如果广泛性脑膜转的话可以做全脑放，如果是局部的脑膜转也可以做放疗但是不一定是全脑放，都能大大延长了脑膜转的生存期。董教授这里可以鞘注培美而且做了很多了。

董晓荣教授的临床试验有：


董晓荣教授出诊信息

在直播中听董晓荣教授讲解ADC药物，不但可以单独使用，还可以和靶向，或者和免疫治疗等联合使用，是一个很重要的发展方向。阿狸整理的笔记基本上把董晓荣教授直播中的重点都涵盖了。在湖北地区的病友，如果对ADC药物的临床试验感兴趣，可以按照阿狸帖子所附的图片去武汉协和医院董晓荣教授那里问诊，看能否进入到临床试验中。

来自安卓APP客户端

感谢！

来自苹果APP客户端

感谢

来自苹果APP客户端

我家一线奥希替尼耐药，耐药原因是20外显子插入。。，这不是一线耐药原因啊

来自安卓APP客户端

kuel 发表于 2023-10-28 20:37
我家一线奥希替尼耐药，耐药原因是20外显子插入。。，这不是一线耐药原因啊

应该不是~

来自苹果APP客户端