本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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" n0 K6 Z7 |4 k5 G: u* S+ T心脏标志物的分类及临床应用咨询
, A) O5 b. i! }2 O一、概述
( W( m7 Y0 M! c2 y E(一)常见的心血管系统疾病, F. b* g: G3 s# i" C4 E, |6 x' k
 1.冠心病* q8 B2 T0 @% s# O, Y, Y
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.4 \' V+ M, b. x' C1 ~) a8 e- `) H5 c
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死; a5 B& I @& I+ Y! c
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。5 u9 H, g) F! w" F' |
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。8 g9 Y: g9 k; M7 S8 q. t
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。7 d0 m( H$ h4 I
 2.心肌疾病
- G# V2 ?/ H6 B& ~9 r 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊- _. k' y# K' f* B: K4 T( \
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等' ~1 S5 W& }; L$ Y
 3.心力衰竭
- o) |: x7 M8 u# k2 x. v5 u. n6 Y 急性左心衰:肺水肿# r) T* t0 I: m. x/ z, w
 慢性充血性心力衰竭4 S0 n* I: F0 G: ?$ j& x( ~ j1 D
(二)心脏标志物的种类
0 ]' j) }/ K0 m. j$ b 反应心肌组织损伤的标志物4 s6 g( _- ?: O, N; l+ a% `
 了解心脏功能的标志物
: b9 U: D% d3 Z7 ~7 i1 l 心血管炎症疾病的标志物
# F6 ]. z/ C/ |2 }
7 J% C' ?1 c( M. T/ r5 w# o二、心脏标志物及临床应用
5 o' N O; f! C. G; j8 ^ (一)反应心肌组织损伤的标志物7 X. ]% C& g+ M. h+ g- N
1、基本概念
; z* l K, w8 a 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
7 B: E$ i* k# M. x: u j" j Found only in tissue of interest
7 e6 U2 T$ \; G* J High gradient allows early detection5 E: z+ F+ D2 s) |, p
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
2 }8 F2 w5 R" B 心肌组织损伤标志物的定义; H- S+ j( O$ L1 j$ X
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
5 @$ x$ A9 ^; n+ h R& s. C AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 : c3 `% d: o) }; } R* g' G: e
2、心肌损伤标志物的临床应用
3 `& Y i- i9 G% f9 W- J3 Y& E: ZⅠ、传统心肌酶谱的评价
4 M* M9 r, k2 ] AST(门冬氨酸转移酶):/ h* x7 k& R+ p7 v; ^* `4 y& Z
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。$ u+ Y+ y! [0 [
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
: X) ^2 b$ U% ~# H LDH(乳酸脱氢酶):# C" z" u- r$ @. i. X6 }9 {$ R. M
 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
1 U- u3 o' z' j3 L) j" | LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
5 T/ S7 ~3 S' R9 } ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。, g* y; n% c2 l" B, [& {7 K/ {1 l; l
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。* o3 \) j) q. _, L$ E5 i
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:3 t+ }6 j: n* G
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
3 r. y: ]# m4 [; C- H- Z" V8 J& h 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
- p' t' k' e8 Z m% t9 I* ^
( Y2 O5 |! S0 \Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
4 @5 N2 }/ D3 @' D' j) O CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
# @3 v9 N" Z* l/ i7 }8 RCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
4 D2 x' U! G2 C$ A' u2 XAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
+ N4 i: i e0 _5 RCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。# r: J+ P: i7 b
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 * n5 K, U7 i3 J4 I8 c
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
5 ~2 D1 j/ \$ J0 y B ^* h( Z CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
, v8 X" M4 c; g- j$ G ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
% A+ Q: F. B3 b3 _( b9 y9 w ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
$ [# ?) P2 `' {# T ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
& h4 \- U7 R) _8 N; e! XⅡ、肌红蛋白* z a v+ B: M: }; a, @
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
# ]3 ?; A2 v' [: d" ~在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 4 v! }% y7 S7 s8 E- ]" i6 w
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
# v0 X; o, i, H* R O①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
4 g: Z. [1 U: s% c/ G( X②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。3 b2 O2 K7 G+ P) t% R
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
9 ~0 F$ @: c1 l1 W" Y CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:5 z7 g4 c) E5 `# g! Z
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。: }1 M* g: Z) q( w" @: z
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
; h3 B" P& `2 [ 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
3 z# e$ d5 | x2 w cTnI、cTnT的优点:
/ F E: t+ o5 B1 t 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。* L8 |- U* f* Q' g9 O4 Z( [
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。9 u. ]) s1 o1 I0 C' V# s/ H2 p4 l
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。2 O8 u2 ?# W, p+ h. J4 ]
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
$ H( g1 ^0 {8 l, W5 u7 S: T cTnI、cTnT的缺点:
4 U6 t, L7 M( N0 m* J, F 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。0 Y7 R" s d6 |
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 + { T+ c! {+ P- K
Ⅳ、研究中的新标志物( K* M7 P2 Y+ E! U2 a5 w% h
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
! p( x0 T) h( H/ d6 I, W( \FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 + P- O2 X, ]+ J
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。8 u# d+ o/ |8 k/ J' X" c( L0 u
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。! z K3 ?1 E F) Z; D
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
* k1 l' @2 |& t" | 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
$ R) I @- r b) t生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。! f) U0 K) V# |' N+ n0 U- |
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。+ o6 l+ b" `7 V; Q
Ⅳ、研究中的其它新标志物3 r2 I" C* U+ O/ L) ~
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。" J% k3 y, n8 B/ \; O
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
5 W% W8 `, u) P/ Z, R2、心肌损伤标志物的临床应用' ^, V) {# F$ J$ P
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
/ K+ F0 I9 W8 I0 \& m! | ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。7 K; x+ w4 d1 t; `5 \( C
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
5 P$ M! Z( T# J0 i* {4 \2 H Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死, i9 T7 t) D) Q' J6 f W2 I
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。! n3 ~) T2 Y, P& ]+ Y- q, n* R
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
' T: ]5 C- W+ E5 V& \ ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。, g& t" k8 L2 w9 y3 o
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。9 f: G, y: N3 ^ u) }8 ~( B
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
/ [- K8 H( g( o' D ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。& `, c; I7 ]1 r0 Q. J, {5 o ?
(二)了解心脏功能的标志物8 W2 o7 B1 {( d! D7 N4 e1 S
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能" H% j: B0 F8 `
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。* B) e) `: Y5 y( f
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 2 o7 D$ D. H: L3 v* F4 ]
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
% E8 [$ x; C; X o8 _/ Y BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。) c8 a' ^/ F+ p% }
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。1 k& {7 r9 g' j! N1 n, \$ p N" I9 I+ G
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
; E6 G* q( i% I+ W: j 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
1 G# [. U5 W4 [( H. h, c* p0 b0 ? 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
0 {9 B9 ?0 D& q) P! O d$ \ BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
1 ^6 @- Q9 t1 }$ g x8 m1 N (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。4 N1 J" S1 t. H/ M
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。7 H1 Y% x6 i/ {5 u: f. C# i1 I
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
5 `5 F/ p5 Q/ c0 L5 \/ O 临床应用注意:
+ m9 {: ~' r3 T( l5 n# ^ 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
& A! M4 X# z# }0 [: _ BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
! s/ L3 {; f0 q6 c" a6 h(三)心血管炎症疾病的标志物/ w0 }* [5 [; i
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
; j( ]# c+ y2 |6 z 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。% ]; N5 q3 x% l/ |& l" V
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
1 L5 G) L8 x1 ^ 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
5 E( y! _& n2 K% ?1 X# g/ W' F: F CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
; ~2 |( F% l: b; A' a CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
1 J' t9 ~8 i& J. n+ T/ ? 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
5 ]2 A4 J; A9 h B' a# \超敏CRP(hs-CRP):8 m6 w& b; T$ @$ t: j s
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
" |. V0 V& C0 Z+ p( C& O; { 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
( O% ~) Q: w9 I/ D. t hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。8 U2 ~# I* p9 ~" x3 O( A
 超敏CRP(hs-CRP):5 R6 [& @0 B/ N) w8 p
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
% q \+ k# r6 \; E三、临床应用咨询
7 L& |4 v7 g' D4 T- R) \9 W 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
" I: v7 t: s2 u, m 技术的原因!
4 {, M( r7 A6 K. X- U$ \ i# o C5 N 临床意义的原因!
. L/ D3 O$ E$ a0 v$ ]; R 2、CKMB>CK?
) i+ A" X( B- R) R 技术的原因!8 ~7 l s3 Y0 K1 g
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。. U( X: U% V6 t$ R6 e3 h' a
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB & G. f8 k7 S5 f/ F+ X
 CKMB=CK-B×2
& x. m: r% z3 b 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。
' o4 v2 N# c8 @! ^' D2 B2 A 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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