好消息！这类肺癌又添新方案，史上最长生存期来了

作者：seacat

贝莫苏拜单抗是我国正大天晴自主研发的PD-L1单抗。本月在新加坡举行的2023年世界肺癌大会（WCLC 2023）报道：贝莫苏拜单抗（TQB240）+安罗替尼+依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的中位总生存期达19.32个月，为史上最长的中位总生存期数据。

不良反应方面四药方案相比化疗更多，不过与其他免疫治疗联合化疗的方案相比，停药率没有明显升高。贝莫苏拜单抗基于此项研究结果已经于2023年1月份向NMPA申请了适应症，申请的适应症就是联合安罗替尼和依托泊苷及卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。

广泛期小细胞肺癌免疫治疗群雄并起

IMpower133首次证实PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，相比化疗可延长患者总生存期，自此揭开了广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗的帷幕。各种PD-1/PD-L1单抗纷纷登场。这些研究中，免疫治疗联合化疗的中位总生存期（OS）一般在12-16个月之间，中位无进展生存期（PFS）在5-6个月之间，客观缓解率（ORR）在60%-70%之间。

今年的WCLC 2023公布了一项III期研究结果，在这项研究中，广泛期小细胞肺癌的中位OS达到前所未有的接近20个月，那这项研究到底用了什么药物使OS能有这么长？

图一 2023年以前公布结果的免疫治疗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌III期研究

四药方案治小细胞肺癌

WCLC 2023上口头报告的研究名叫ETER701 ，是一项III期临床研究，主要目的是探究贝莫苏拜单抗（TQB240）+安罗替尼+依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。在上述四药方案中，贝莫苏拜单抗是正大天晴自主研发的PD-L1单抗，安罗替尼是正大天晴自主研发的口服抗血管生成药物，安罗替尼已经上市，肺癌领域的适应症包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

ETER701研究除了四药方案，还有一个方案是安罗替尼+安慰剂+化疗，不过大会上没有公布这个方案的数据。ETER701研究的对照组则是依托泊苷+卡铂+两个安慰剂，分别模拟贝莫苏拜单抗和安罗替尼。WCLC 2023大会报告的就是四药方案和对照组的研究数据。

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免疫+抗血管+化疗疗效创记录

ETER701研究结果显示独立评审委员会（IRC）评估的四药方案组的中位OS显著长于对照组，远长于既往研究，为历史最高值，分别为19.32个月 vs 11.89个月，HR=0.61(95%Cl0.46-0.79); p=0.0002。

四药方案不单OS创记录，PFS也是创记录的历史最高值，IRC评估分别为6.93个月 vs 4.21个月，HR=0.32(95%Cl 0.26-0.41) ; p<0.0001。

此外，四药方案的ORR也高于对照组（81.30%vs 66.80%）。

图二 ETER701研究的OS和PFS曲线，红色为四药方案，蓝色为对照组

OS和PFS的亚组分析显示，各个亚组，不论是否有脑转移，肝转移，吸烟等因素，均有一致的获益。

图三 OS和PFS亚组分析，数据点偏左代表四药方案获益

四药方案整体安全可耐受

四药方案三级及以上治疗相关不良事件TRAEs发生率为93.1%（vs对照组 87.0%），任意级别免疫相关不良事件irAEs发生率为42.7%（vs 对照组19.1%）。具体的不良事件，与对照组相比，四药方案主要是安罗替尼引起的高血压、高血脂、大便潜血、蛋白尿更多。

任意级别TRAEs导致终止治疗的比例，四药方案为8.5%，对照组为2.8%；任意级别irAEs导致终止治疗的比例，四药方案为8.1%，对照组为1.6%。

任意级别TRAEs导致死亡的病例，四药方案为4.5%，对照组为1.6%；任意级别irAEs导致死亡的比例，四药方案为2.0%，对照组为0.4%。

总的来说四药方案不良较对照组增加，治疗相关不良事件导致的终止治疗和死亡也较对照组增加，而且主要是免疫相关不良事件驱动。不过四药方案的终止治疗比例和治疗相关死亡比例与其他研究中免疫联合化疗方案是差不多的（不同研究，终止治疗：4%-9%，死亡：1.5%-7.7%）。

讨论，ETER701研究显示贝莫苏拜单抗（TQB240）+安罗替尼+依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌取得了有史以来最长的中位OS，接近20个月，从绝对值来说非常高了。

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不过疗效除了看绝对值，还要看一个相对获益，就是和对照组比较的相对优势有多少，ETER701研究的OS HR是0.61，多数免疫联合化疗的研究OS HR都是在0.7以上，但是CASPIAN研究的中国亚组OS HR是0.65，ASTRRUM-005研究的OS HR是0.62，那这跟ETER701研究的差别也不是特别大，当然不同研究入组患者有差异，后续治疗有差异，这个OS HR也很难直接比较。

另一方面，ETER701研究的四药方案的中位PFS为6.93个月，PFS HR达到0.32，PFS的绝对值和相对获益都是超越其他免疫联合化疗研究的，而且ETER701研究四药方案的ORR高达80%，也是超越其他研究。这提示四药方案的短期疗效是非常强劲，对于肿瘤负荷较大或需要缩小肿瘤缓解症状的患者而言四药方案可能更合适，此外棘手的脑转和肝转患者同样有OS获益，提示这些患者可以考虑四药方案。