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作者：seacat
c-Met蛋白过表达在非小细胞肺癌中比例为13.7%～63.7%，EGFR-TKI经治的EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中c-Met蛋白过表达的发生率为30.4%～37.0%，而c-Met蛋白过表达与预后不良相关。
目前未有针对c-Met蛋白过表达的靶向药获批，但已有多种靶向治疗药物开展相关研究，ADC药物Teliso-V就是其中之一。临床研究显示Teliso-V单药治疗EGFR野生型c-Met阳性非鳞癌，以及联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变患者均有明确疗效。
先搞清楚蛋白质受体和基因的关系，细胞表面有很多跨越细胞膜的蛋白质受体，这些受体接受各种不同的生长因子，激活下游相关信号通路起到各种生理作用。基因是产生这些蛋白质受体的指令和图纸，简单讲基因是妈，蛋白质受体是儿。
过表达一般是说细胞表面某种蛋白质受体数量多于正常，这跟基因变异没有绝对的关系，不论基因是否变异都有可能出现某种蛋白质受体过表达，儿子生多了不一定是妈突变。这些蛋白质受体经常与产生它们的基因同名，注意不要混淆，比如细胞表面表达的EGFR是一种受体，而我们常说肺癌的EGFR突变是指EGFR基因突变。
EGFR基因突变不代表EGFR受体就一定会过表达，通常是EGFR基因突变使产生的EGFR受体结构发生变化，导致EGFR受体不需要接受生长因子刺激就能自己激活下游信号通路，就是说EGFR基因这个妈突变了，生下了畸形的EGFR受体。
扩增一般是说特定基因复制产生的拷贝增加了而且其他基因没有同步增加，通俗的说就是某个妈变多了，那妈变多了就很可能导致儿子变多了，这在乳腺癌里面很明显，HER2基因扩增常伴随高比例的HER2受体过表达，但反过来儿子变多了不代表妈就一定变多了，这个逻辑要搞懂。
最后说下检测方法，过表达是检测细胞表面的蛋白质，用便宜的免疫组化即可检测，但是必须要用组织样本。基因扩增检测FISH是金标准，也得用组织样本，近年来NGS检测也能检测扩增，准确性是接近FISH，但不能完全代替FISH ，不过没有组织样本用血液也能做NGS，而且一次可以检测多种基因多种变异，提高了检测的方便性。
c-Met是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，简单说c-Met是MET基因的产物，是一种蛋白质，位置跨越细胞膜，接受外界的生长因子并激活下游信号通路。
c-Met与HGF（肝细胞生长因子）结合会激活相关信号通路促进细胞的增殖、迁移和血管生成。c-MET还可以被EGF（EGFR的配体）激活。在缺氧等的肿瘤微环境压力下肿瘤细胞可以无需MET基因变异（扩增、突变、融合）而增加c-Met表达（过表达）使自己可以存活下去。
2023 年ESMO大会公布了一项美国的真实世界研究，研究纳入了2016年在美国City of Hope国家医疗中心接受治疗的IV期非小细胞肺癌患者，通过免疫组化（IHC）检测c-Met过表达状态(定义为3+，至少25%细胞染色)，并进行MET FISH(检测是否MET基因扩增)、RNAseq和全外显子组测序。
研究共纳入84例患者，其中77%的患者在病灶转移扩散前采集到组织样本。有21例（25%）患者表现出c-Met蛋白过表达，研究还发现c-Met蛋白过表达与患者是否吸烟无关。
69例患者中有5例患者发现MET基因扩增（9%）;其中2例同时存在c-Met蛋白过表达。仅2例患者发现MET基因突变，但没有14外显子跳跃突变，MET基因突变患者有1例为c-Met蛋白过表达。这些发现提示c-Met蛋白过表达可以单独存在而无需MET基因变异（扩增、突变、融合），因此那些针对MET基因变异而产生的异常结构c-Met的TKI可能对c-Met蛋白过表达疗效不佳，因为过表达的c-Met结构上很可能是正常的。
在58例病例中评估的MET mRNA（信使RNA）水平在c-Met蛋白过表达患者中比非过表达患者高4倍。
纳入研究的患者使用的1 线治疗方案主要为为化疗（52.4%）、化疗+免疫检查点抑制剂（ICI; 26.2%）或单纯ICI（21.4%）治疗。与非c-Met蛋白过表达患者相比，过表达患者的未校正死亡风险比为2.04（95% CI：1.02，4.10），就是说过表达患者死亡风险是非过表达患者的2倍。
该研究提示c-Met蛋白过表达是非小细胞肺癌预后不良的标志，而且c-Met蛋白过表达独立于MET基因变异，这类患者亟需针对以c-Met蛋白为靶点的药物，如靶向c-Met的ADC药物。
Teliso-V治疗c-Met蛋白过表达的EGFR野生型非鳞癌总生存期达14个月
Teliso-V可能成为第一个获得美国FDA批准的靶向c-Met蛋白的ADC药物。FDA于2023年1月授予该药物突破性疗法称号，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的c-Met高水平过度表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌患者。
单臂2期研究LUMINOSITY纳入经治的c-Met蛋白过表达的EGFR野生型非鳞癌患者，入组患者根据c-Met表达情况又分为两组，c-Met中等表达组（IHC 3+， 25%-49%细胞染色）；c-Met高表达组（IHC3+，≥50%细胞染色）。
目前公布的数据显示，c-Met高表达的患者的客观缓解率（ORR）为35%，中位缓解持续时间（DOR）为9个月，中位总生存期（OS）为14.6个月。
c-Met中等表达的患者的ORR为23%，中位DOR为7.2个月，中位OS为14.2个月。
该药物的安全性与之前的研究一致，LUMINOSITY研究的完整数据将在未来的医学会议上公布。
Teliso-V联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变患者，中位无进展生存期超6个月
研究纳入奥希替尼耐药且c-Met蛋白过表达（IHC3+，至少25%细胞染色）的EGFR突变患者，38例随访数据充分，这些患者中64%为c-Met高表达（IHC 3+，≥50%细胞染色）；36%为c-Met中等表达（IHC 3+， 25%-49%细胞染色），22%为MET基因扩增（FISH 2+），47%的患者接受过含铂化疗。
入组患者20例接受1.6mg/kg剂量，18例接受1.9mg/kg剂量Teliso-V，奥希替尼剂量为80mg。
图一 患者基线特征
研究者评估的ORR为53%，中位DOR为8个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。
独立评审评估的ORR为50%，中位DOR为达到，中位PFS为7.4个月。
亚组分析显示无论既往治疗线数，MET基因是否扩增，不同剂量，Teliso-V均有明显疗效。
图二，疗效汇总，红色为研究者评估的ORR，粉红色为独立评审评估的ORR
安全性方面，所有患者未观察到剂量限制性毒性。37例 (97%) 患者出现可能和Teliso-V相关的任何级别不良事件（AE），最常见 (≥20%) 为周围感觉神经病变 (50%)、周围水肿 (21%) 和恶心 (21%)。12例 (32%) 患者出现≥3级AE，最常见 (≥5%) 为贫血 (11%)、外周运动神经病变 (5%) 和外周感觉神经病变 (5%)。
分别有24%/58%/37%的患者因AE而停药/暂停用药/减少剂量。未出现Teliso-V或奥希替尼相关的死亡报告。
总结
ADC是比较有希望治疗c-Met蛋白过表达的药物类型，而Teliso-V是靶向c-Met蛋白过表达的ADC中开发时间比较长的，目前基本已经摸清了这类ADC的应用方向，一个是单药治疗经治的c-Met蛋白过表达的EGFR野生型非鳞癌患者，一个是联合TKI治疗TKI耐药的c-Met蛋白过表达的EGFR突变患者。
目前的研究数据疗效方面还是喜人的，不过24%的患者停药暗示不良反应需要注意，尤其是外周神经病变比较影响患者生活质量。
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参考文献 1、J. Bar, et al. Prevalence, molecular characterization, and prognosis of METeoverexpressing non-small cell lung cancer (NSCLC) in a real-world patient cohort.2023 ESMO,1397P. 2、‘AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 2 LUMINOSITY Trial Evaluating Telisotuzumab-Vedotin (Teliso-V) for Patients with Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)’，新闻稿。AbbVie；2023年11月29日发布。 3、H. Horinouchi，et al. 515MO Phase Ib study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) and osimertinib in patients (Pts) with advanced EGFR-mutated (Mut), c-Met overexpressing (OE) non-small cell lung cancer (NSCLC): Final efficacy and safety updates.
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