中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（四）

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手足皮肤反应的前瞻性临床观察
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第二部分临床研究

前言

1.试验研究背景

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，主要的治疗方法是化疗、放疗和手术。随着抗血管生成靶向治疗的发展，作用于血管内皮生长因子(VEGF)及其血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路的抗肿瘤药物在受到越来越多的关注。阿帕替尼是新型口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，可特异性结VEGFR-2并抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度，主要用于治疗晚期胃癌或胃一食管结合部腺癌。阿帕替尼正在进行各种类型肿瘤的I/I期临床试验，如肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌等。这些临床研究表明阿帕替尼对多种肿瘤的治疗具有良好的临床疗效。阿帕替尼的主要不良反应分为血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等)和非血液学毒性(高血压、蛋白尿、HFSR等)。HFSR是该药物最常见的不良反应之一，成为限制药物临床应用的主要因素，严重影响患者生活质量，甚至导致阿帕替尼减量甚至停药，影响治疗效果。[1-3]

手足皮肤反应(HFSR)是阿帕替尼的主要不良反应之一。阿帕替尼相关HFSR的发生率为27.35%,3级的发生率为7.62%,多发生在服药后2-3周。临床表现是影响手和(或)脚皮肤的一系列症状的组合：掌跖部位出现红斑，伴有疼痛、瘙痒、肿胀、皮肤变薄及感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感等),足部皮损严重时可出现跛行及行走困难[4-。

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目前针对服用阿帕替尼后出现HFSR治疗的建议是采取一些必要的支持对症治疗，可使用温和的润肤霜或润滑剂；局部外用去角质药物，如尿素软膏或尿素霜、5%水杨酸制剂、皮质类固醇或润滑剂等。如有必要，将硫酸镁溶解在温水中并浸泡患处皮肤。如果过度角化，足部皮肤增厚或起茧，可修剪治疗，防止加重且之后立即使用保湿软膏。如果出现感染可联合抗感染药物治疗，如果出现HFSR且控制不佳甚至加重，只能减量或停药。[5-9]

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试验1:手足平2号预防阿帕替尼相关性手足皮肤反应的临床观察

本研究以中医理论为基础，运用中医理论，根据患者的皮肤不良反应进行辨证施治。结合中医外治的丰富经验，利用中药治疗的特点，研制了外用纯中药制剂“手足平2号”,以预防或延缓阿帕替尼相关的手足皮肤反应(HFSR)的发生。

1.试验目的

观察“手足平2号”预防或延缓阿帕替尼相关HFSR的有效性及安全性。

2.临床资料

2.1病例来源：病例来源于2016年9月至2018年12月在中日友好医院中西医结合肿瘤内科门诊病人，所有患者均明确诊断为恶性肿瘤。

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2.2纳入标准及排除标准

2.2.1纳入标准

①年龄18周岁以上；

②细胞学或病理证实为恶性肿瘤；

③初始服用阿帕替尼500mg qd及以上；

④没有智力及精神障碍，语言表达能力正常，可以合作评估症状；

⑤肝肾功能无严重障碍；

⑥患者签署知情同意书。

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2.2.2排除标准

①无细胞学或病理证实为恶性肿瘤；

②严重的重心脏，肝脏，肾脏疾病和精神病患者；

③服用阿帕替尼500mgqd以下的患者；

④已经停阿帕替尼；

⑤过敏体质；

⑥依从性差的患者；

⑦合并手足皮肤反应患者。

2.2.3脱落标准

①研究中的患者未按要求服用药物，药物治疗时间少于56天。

②患者在观察时间内服用阿帕替尼减量甚至停药。

③出现过敏反应等药物相关不良事件。

3.研究方法

3.1分组及治疗标准

选择15名初始服用阿帕替尼500mg及以上的患者，并未出现HFSR。在开始服用阿帕替尼时同时给予“手足平2号”每日泡洗手足，泡洗时间30min,泡洗水温35-40℃。观察到出现阿帕替尼相关性HFSR或至56天。

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3.2诊断标准：具有明确病理诊断为恶性肿瘤的患者，服用阿帕替尼后未出现阿帕替尼相关性HFSR。

3.3分级标准

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3.3.1HFSR分级标准

表1手足皮肤反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)和防治建议

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3.3.2KPS分级标准(卡氏评分表、生活能力评分表)

KPS评分标准

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得分越高，身体状况越好，越能耐受治疗所带来的不良反应。

3.4停药依据

出现与手足平2号相关的不能耐受的不良反应(如过敏反应等)。

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3.5评价指标及观察方法

3.5.1观察指标

(1)一般资料：患者年龄、性别、肿瘤类型、过敏史、阿帕替尼开始服用时间和剂量等。

(2)观察与阿帕替尼相关HFSR发生的时间和程度或至56天。

(3)血常规、肝肾功。

(4)局部皮肤有无过敏情况

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3.5.2观察方法

入组前详细问诊、检查，观察阿帕替尼相关性HFSR出现时间至56天，如出现HFSR,根据NCI-CTCAEv4.0标准对HFSR进行分级，在保护患者隐私的前提下，对发生阿帕

替尼相关HFSR的部位进行拍照。

在入组期间，患者记录症状的变化并拍照，并且医生每7天随诊以确定疗效。填写观察表。

治疗前后完善血常规、肝肾功能。

3.5.3评价标准

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疗效评价标准

观察HFSR出现时间或至56天。如出现HFSR,根据NCI-CTCAE4.0标准，对患者HFSR情况进行分级。

有效：应用手足平2号后HFSR的发生率低于报道的HFSR发生率27.35%

无效：应用手足平2号后HFSR发生率比研究报道HFSR发生率27.35%高或相同。

同时研究出现HFSR的患者HFSR的分级。

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安全性评价

所有患者入组前±1天及和每14±1天均进行体格检查、KPS评分、血常规、心、肝、肾功能等。并观察局部有无过敏反应。

1级：安全，无任何不良反应；

2级：比较安全，如果有不良反应，不需做任何处理，可以继续给药；

3级：存在安全性问题，中度不良反应，并且可以在处理后可继续给药；

4级：因有不良反应而中止试验。

满意度评价

评估描述性中的内容：是否妨碍日常活动；用药对睡眠是否有帮助；是否有不良反应；治疗是否成功；是否希望继续用药。分为满意、不满意。

3.6质量控制

(1)充分告知患者本试验的意义和流程，提高患者的依从性，向患者讲解记录随访表的填写方式。

(2)对参加试验的研究人员统一培训，重点关注知情同意方法、评估标准和照片拍摄注意事项；治疗前后拍摄照片选择固定地点，保证拍摄位置、光线、角度一致。

(3)每次2人以上进行各种指标的评价。

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3.7统计方法

描述纳入病例患者的基本人口学资料等；描述阿帕替尼剂量；描述HFSR出现的时

间及出现HFSR后的分级，出现部位。

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4.结果

4.1资料概况

目前共入组15名患者，阿帕替尼用量均为500mg,其中2名患者因阿帕替尼停药而出组，这2名患者观察至28、32天时停药，停药时未出现HFSR,13名患者完成观察，其中男性8名，女性5名，肿瘤类型是肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等。

表1纳入患者情况汇总表

, D  z/ h9 f( d/ B% N2 w( y7 l	编号	缩写	性别	肿瘤类型	初次服药 时间	阿帕替尼剂 量	出现HFSR时间直至 56天	7 n. g/ b7 G* W0 O' Q: L
+ ~1 `2 p; U; F8 x	1	WZMI	男	肉瘤	2017-9-8        500mg		无
5 K* u! w  I. Q) y& X' E	9 T8 \* q% a6 B0 C  T7 a0 T9 x# S 2	LLGA	男	肺癌	2017-10-25      500mg		第40天出现
3		HQHU	男	肺癌	2017-11-4	500mg	32天时停药，未出现
4		XJFE	女	胃癌2017-10-28		500mg	28天后停药，未出现
5		ZXYO	男	腹膜癌2017-9-5		500mg	无
6		CSRO	女	卵巢癌2017-9-30		500mg	无
7		GAFA	女	宫颈癌2017-9-29		500mg	无
8		ZXLA	女	肠癌2017-11-23		500mg	无
9		XISO	男	肾peve瘤2017-10-20		500mg	28天出现指甲旁皮肤反应
10		LJHO	女	乳腺癌2017-6-27		500mg	3 A* ^: ]. @" H. l, o  n 无 无
11		HXPI	男	肺癌2018-3-21		500mg	$ `9 U& o+ j' t- |4 L. V5 N 无 无
12		DFYU	女	肺粘液腺癌2018-8-20		500mg	无
13		SBBI	男	肺神经外胚层2018-4-20 瘤		500mg	无
14		FJZH	男	小细胞肺癌2018-6-25		500mg	无
15		ZXJI	男	肺肉瘤	2018-9-21	500mg	无

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该试验观察至56天，11名患者未出现HFSR,1名患者在40天出现1级HFSR,1名患者在28天时出现1级HFSR。13名患者均未在4周内出现HFSR,出现HFSR的2名患者出现时间延长，程度较轻为1级。84.6%患者未出现HFSR,出现HFSR为15.4%,低于文献报道27.35%,2名出现HFSR的患者出现较晚且程度比较轻。

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表2HFSR出现情况

总例数	出现HFSR	发生率	文献发生率
13	2	15.4%	27.35%

表3出现HFSR患者情况

	出现时间	出现程度	出现部位	阿帕替尼剂量
1	第28天	1级	手部	500mg
2	第40天	1级	指甲旁	500mg

5.安全性分析

患者入组期间未见血常规、肝肾功能异常、用药局部未见明显的过敏反应。[10]

参考文献

[1]张玥，俞静.阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的临床疗效及安全性观察[J].临床和实验医学杂志，2018(09):897-900.

[2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor  [J].Drug Des Devel Ther, 2015,9:6075  —6081.

[3]LiJ,Zhao X,Chen  L,et  al. Safety  and  pharmacokinetics  of novel  selective  vascular endothelial  growth  factor receptor  —2  inhibitor  YN968D1  in  patients  with  advancedmalignancies  [J].BMC  Cancer,2010,10:529.

[4]朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波.肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展[J].  中国医 院药学杂志，2017,(02):194-198.

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[9]LIJ.zhao  X.chen  L.et  al.safety  and  pharmacokinetics  of  novel  selective  vascular endothelial growth  factor receptor-2 inhibitor YN986D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC  Cancer.2010.10.529

[10]李嫱.中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关手 足 皮 肤 反 应 的 前 瞻 性 临 床 观 察.北京中医药大学,2019.

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