新版中国《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》发布

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

默沙东(在美国和加拿大被称为默克)中国3月29日在北京宣布：其研发的用于预防化疗引起的恶心呕吐药物——意美®(阿瑞匹坦胶囊)已经获得中国国家食品药品监督管理总局的批准在华上市。作为全球第一个高度选择性的NK-1受体拮抗剂，意美®(阿瑞匹坦胶囊)有望为广大的中国化疗患者带来福音。

　　癌症已经成为我国第二大致死疾病[ii]，而对许多接受化疗的患者来说，恶心呕吐如梦魇般相随。中国人民解放军总医院肿瘤内科主任医师、中华医学会肿瘤学分会常务委员焦顺昌教授表示：“化疗引起的恶心和呕吐是最常见的化疗不良反应，可能导致代谢紊乱、机体功能受损、营养不良，甚至使患者拒绝进一步化疗等，影响患者的生活质量和抗肿瘤治疗效果。如何解决这一问题，为肿瘤治疗的顺利进行提供保障，是一个亟待满足的医学需求。”

　　在今天的大会上，最新的2014年《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》也同时发布。此新版指南推荐把“三联方案”——阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂，联用地塞米松，作为目前化疗止吐的一线治疗方案，从中枢和肠胃“双通路”入手，全面解决化疗引起的恶心和呕吐问题，让患者安心治疗。
; U/ ?5 z/ j) ^& y; k
　　在现场，数百位专家以及媒体记者还发起了“拒绝呕吐，美好心意”的公益倡议活动，号召临床医生、媒体、患者、家属及公众，携手关爱化疗患者，关注他们的治疗需求，规范化疗不良反应的预防，从而提高患者的生存和治疗质量。

　　75%以上的化疗药物均会导致恶心、呕吐

　　钢琴教师罗敏(化名)不幸被诊断出乳腺癌，从拿到了确诊单的那一刻开始，她和家人选择了与病魔斗争。然而，化疗引起的反复恶心和呕吐让她寝食难安，痛苦不堪。无助与惶恐，无奈与悲伤，吞噬了原本幸福的家和美好的生活，现在，她甚至只要一走进医院大门，就会抑制不住开始干呕。她问：“化疗可能挽救我的生命，但我已经失去了自己的生活，我该怎么办？”

　　世界卫生组织发布的《世界癌症报告》显示，2012年全球癌症新增病例和死亡人数显著增长，中国首当其冲：我国新增癌症病例约307万，占全球总数的21.9%；癌症死亡人数约220万，占全球癌症死亡人数的26.8%[iii]。2014年2月公布的《北京癌症数据播报》则显示，2011年北京癌症新发病例约3.8万，平均每天新增105人；平均每死亡4人中就有1人死于癌症[iv]。

　　化疗是许多癌症患者的重要治疗手段。然而，伴随化疗的，是脱发、恶心、呕吐等不良反应。据研究，75%以上的化疗药物均会导致恶心、呕吐，而化疗带给患者的痛苦常常会使他们对继续治疗望而却步，有的甚至因此丧失了生活的信心，放弃了治疗的机会。北京医科大学肿瘤医院主任医师、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委王洁教授说：“对这类不良反应的预防和治疗非常重要，其重要性不亚于化疗方案本身。”

　　新药助力化疗患者：拒绝呕吐，安心治疗

　　专家形象地解释，化疗引起的恶心和呕吐(简称CINV)，由两条关键通路调控——一个是人的中枢(大脑)通路，另一个是外周(肠胃)通路。急性CINV是指在化疗0~24小时内发生的反应，主要由外周(肠胃)通路掌管；迟发性CINV发生在化疗后24~120小时内，主要由中枢通路掌管。[v]在目前的临床治疗中，虽然有很多药物可以抑制急性反应，却仍需要可以有效作用于中枢通路的药物，控制迟发性的恶心呕吐。

　　焦顺昌教授说：“新药意美®(阿瑞匹坦胶囊)填补了这一空白。它是全球第一个高度选择性的NK-1受体拮抗剂，可以穿过血脑屏障，高选择性、高亲和性地占领大脑中的NK-1受体，从而在中枢层面抑制CINV的根源。它可以用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。”

　　目前，意美®(阿瑞匹坦胶囊)已在全球90多个国家获得注册批准并上市，全球使用已超过1000万个化疗疗程，帮助广大肿瘤患者缓解了因化疗而引起的恶心呕吐，从第一天起，安心治疗，提高肿瘤患者的生存质量。[vi]

　　新版中国《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》发布

　　作为预防高致吐性抗肿瘤化疗引起的恶心呕吐的一线用药和推荐用药，阿瑞匹坦得到了《美国国家癌症综合网络临床应用指南》(NCCN)等欧美权威指南的一致推荐。[vii]

　　在今天的会上，2014版的中国《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》也正式发布。指南强调了预防化疗引起的恶心和呕吐对患者和化疗方案执行的重要性，阐述了化疗引起的恶心呕吐的类型、原因和治疗原则，介绍了NK-1受体拮抗剂止吐药物的作用机理及用法，还给出了抗肿瘤药物的催吐性分级以及预防方法。指南明确推荐，使用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂三药联合方案，预防高度催吐性化疗方案引起的恶心和呕吐。[viii]

　　王洁教授表示，意美®(阿瑞匹坦胶囊)将为临床用药带来更新、更好的选择，提高患者治疗的依从性，进而更好地达到治疗效果。这是临床医生帮助患者预防化疗引起的恶心呕吐的强有力武器，也照亮了广大中国肿瘤化疗患者的抗癌之路。

　　专家媒体关爱患者：战胜呕吐，美好心意

　　在中国，成千上万的肿瘤患者正在进行或等待着化疗。在会上，数百位专家、医生，以及媒体记者用心愿卡、微博、微信等形式，加入了“战胜呕吐，美好心意”的公益倡议活动，希望患者不再承受化疗带来的恶心呕吐的痛苦，安心地接受治疗。

　　在大会倡议板上，一名医生写到：“延长患者生命与提高生存质量一样重要，帮助患者预防副反应是我们的职责。”还有专家感慨地写道：“这个新药我等了十年，等来了。”还有一位患者留言说：“因为不吐了，我才愿意接受全身化疗。”有媒体记者写到：“我们帮助患者的方式就是努力传播正确的疾病知识，教育大众。”还有记者说：“我们感同身受，我们共同祝福——科学与爱可以帮助患者战胜病魔！”

草船借箭 · 发表于 2014-4-4 20:26:28

本帖最后由草船借箭于 2014-4-4 20:30 编辑

阿瑞匹坦胶囊.jpg

制造商    默沙东 MSD
成份阿瑞匹坦 Aprepitant
: h% A/ Z7 d- Z- ~适应症阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。（参见【用法用量】）
用法用量本品的剂型为口服胶囊。
在阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。在开始治疗前需仔细阅读5-HT3拮抗剂的说明书。本品的推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天1次口服80mg。
在一项在中国开展的临床研究中，使用了以下治疗方案预防高度致吐性抗肿瘤化疗导致的恶心和呕吐：
阿瑞匹坦：第1天化疗前1小时口服125 mg，第2天和第3天早晨口服80 mg。
地塞米松（服用剂量根据药物相互作用确定）：第1天化疗前30分钟口服6 mg，第2 - 4天的早晨口服3.75 mg。
格拉司琼：在第1天化疗前30分钟静脉输注3 mg。
一般信息
关于本品与糖皮质激素联合应用时的其它信息参见【药物相互作用】。
联合使用的止吐剂可参见其说明书。
本品可以与食物同时服用，也可以不与食物同时服用。
不同年龄、性别、种族及身体质量指数（BMI）的患者不需要调整药物的剂量。
重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30 mL/min）和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。
轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5 - 9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。
药物过量尚未获得本品过量用药的特定信息。健康受试者单次口服最大剂量为600 mg的阿瑞匹坦通常具有良好的耐受性。在参加非CINV研究的患者中，阿瑞匹坦375 mg，每日1次，最长为期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌症患者中，在第1天单次口服375 mg阿瑞匹坦和在第2 - 5天口服250 mg，每日1次，基本上具有良好的耐受性。
1名接受1440 mg阿瑞匹坦治疗的患者出现了困倦和头痛的症状。
如果发生过量用药，必须停止本品治疗，并采取一般支持性治疗和监测。由于阿瑞匹坦具有止吐活性，因此采用药物诱导呕吐的措施对阿瑞匹坦可能无效。
阿瑞匹坦无法通过血液透析清除。
禁忌禁用于对本品中任何成份过敏者。
本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素P450的同功酶3A4（CYP3A4）产生剂量依赖性抑制，而使这些药物的血药浓度升高，从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应（见【药物相互作用】）。
注意事项本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用；某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的（参见【药物相互作用】）。阿瑞匹坦125 mg/80 mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高（参见【药物相互作用】）。
本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始使用本品的3天给药方案后的两周时间内，特别是在第7 - 10天，应该密切监测INR（见【药物相互作用】）。
在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。因此，在使用本品治疗期间和在本品最后1次给药后的1个月内，应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕（见【药物相互作用】）。
儿童用药在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。
老年用药在临床研究中，老年人（年龄≥65岁）使用本品的安全性和有效性与较年轻患者（<65岁）相当。因此，老年患者使用本品无需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。
阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由于许多药物可分泌到人乳汁中，并且本品对接受哺乳的婴儿可能产生的不良反应，因此，必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。
不良反应在大约6500名患者中对阿瑞匹坦的总体安全性进行了评估。
高度致吐性化疗（HEC）
国内临床试验
在接受高度致吐性抗肿瘤化疗（HEC）的中国患者中开展了1项随机对照的临床研究，在该研究中412名患者在化疗第1周期接受了阿瑞匹坦的治疗,其中240名患者继续进入第2阶段的化疗。阿瑞匹坦联合格拉司琼和地塞米松（阿瑞匹坦治疗组）给药方案的总体耐受性良好。临床中出现的主要不良事件为轻度到中度。
在第1周期，阿瑞匹坦治疗组大约有11.7%的患者报告了药物相关性不良事件，相比之下，采用标准疗法的患者的不良事件约为13.3%。
阿瑞匹坦治疗组中最常见且略高于标准治疗组的药物相关性临床不良事件为便秘（分别为7.8%和7.6%）和食欲减退（分别为2.9%和1.9%）。
在阿瑞匹坦组和标准治疗组有着类似的与药物相关的实验室变化，发生率分别为5.4%和6.7%。阿瑞匹坦治疗组高于标准治疗组的与药物相关的实验室变化包括血糖水平升高，血肌酸酐升高，血钾升高，血尿素升高，中性粒细胞减少，蛋白尿。发生比率分别为0.5%和0%。
第2周期的不良事件特征总体上类似于第1周期。
全球临床研究
在接受高度致吐性抗肿瘤化疗（HEC）的患者中进行的2项随机对照的临床试验中，544名患者在化疗的第1个周期中接受了阿瑞匹坦治疗，而其中413名患者继续进入到多周期至6个周期的化疗。本品与昂丹司琼和地塞米松联合使用（阿瑞匹坦方案）的患者总体上具有良好的耐受性。在这些临床研究中，大多数不良反应都是轻度到中度程度的。
在第1周期化疗中，药物相关的不良反应在阿瑞匹坦治疗组的发生率约为19%，而标准治疗组约为14%。由于药物相关的不良反应而终止阿瑞匹坦治疗的患者在阿瑞匹坦治疗组为0.6%，而在标准治疗组中为0.4%。
在阿瑞匹坦治疗组中最常见的且高于标准治疗组的药物相关性不良反应包括：呃逆（4.6%），ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高（2.8%），消化不良（2.6%），便秘（2.4%）,头痛（2.0%），和食欲减退（2.0%）。
在另一项1169名患者接受阿瑞匹坦针对于高度致吐性化疗的阳性药物对照临床研究中，不良事件特征总体上类似于阿瑞匹坦应用于高度致吐性化疗的其他研究。
中度致吐性化疗（MEC）
全球临床试验
在接受中度致吐性抗肿瘤化疗（MEC）的患者中进行的2项随机对照的临床试验中，868名患者在化疗的第1个周期接受了阿瑞匹坦治疗，而其中686名患者继续进入到多周期至4个周期的化疗。在这2项研究中，本品与昂丹司琼和地塞米松（阿瑞匹坦方案）联合使用的患者基本上具有良好的耐受性。在这些临床研究中，大多数不良反应都是轻度到中度程度的。
在对这2项研究的第1周期数据的合并分析中，药物相关性不良反应在阿瑞匹坦治疗组报告的发生率约14%，标准治疗组约为15%。由于药物相关性不良反应而终止阿瑞匹坦治疗的患者在阿瑞匹坦治疗组为0.7%，而在标准治疗组中为0.2%。
在阿瑞匹坦治疗组中最常见的且明显高于标准治疗组的药物相关性不良反应是：疲乏（1.4%）。
高度和中度致吐性化疗
全球临床试验
对高度致吐性化疗(HEC)或中度致吐性化疗（MEC）研究进行联合分析，在阿瑞匹坦治疗组中发生率高于标准治疗组的药物相关性不良反应包括如下：
常见（≥1/100，<1/10）不常见（≥1/1000，<1/100），罕见（≥1/10000，<1/1000）
感染和传染病：罕见：念珠菌病、葡萄球菌感染。
血液和淋巴系统疾病：不常见：贫血、嗜中性粒细胞减少性发热。
代谢性和营养性疾病：常见：食欲降低；罕见：多饮。
精神疾病：不常见：焦虑；罕见：定向障碍、欣快感。
神经系统疾病：不常见：眩晕、嗜睡；罕见：认知障碍、昏睡、味觉异常。
眼部疾病：罕见：结膜炎。
耳部和迷路疾病：罕见：耳鸣。
心脏疾病：不常见：心动过缓、心悸。
血管疾病：不常见：面色潮红。
呼吸系统、胸部和纵隔疾病：常见：呃逆；罕见：口咽疼痛、喷嚏、咳嗽、鼻后滴漏、咽喉刺激。
胃肠道疾病：常见：消化不良；不常见：嗳气、恶心、胃食管返流性疾病、呕吐、腹痛、口干、肠胃胀气；罕见：硬便、穿孔性十二指肠溃疡、中性粒细胞减少性的结肠炎、口炎、腹胀。
皮肤和皮下组织疾病：不常见：皮疹、痤疮；罕见：光敏反应、多汗、皮脂溢、皮肤病变、皮疹、瘙痒。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：罕见：肌肉痉挛、肌肉虚弱。
肾脏和泌尿系统疾病：不常见：排尿困难；罕见：尿频。
全身疾病和给药部位疾病：常见：疲乏无力；不常见：虚弱、不适；罕见：水肿、胸部不适、步伐失调。
研究发现：常见：ALT水平升高；不常见：AST水平升高、血液碱性磷酸酶水平升高；罕见：尿量增加、尿红细胞阳性、血钠降低、体重降低、糖尿、嗜中性粒细胞降低。
多周期至最长6个周期的化疗过程中，不良反应总体情况与第1个周期化疗中所观察到的不良反应基本相似。
在另一项关于化疗引起的恶心和呕吐（CINV）的研究中有1名患者同时接受阿瑞匹坦和其他抗肿瘤化疗药物的治疗，报告了Stevens-Johnson综合征。
其它临床研究
在接受全身平衡麻醉但未接受化疗的患者中进行了阿瑞匹坦单剂量40 mg预防术后恶心及呕吐（PONV）的研究，在这些研究中，发现的比阳性对照药（昂丹司琼）发生率高的不良反应包括：ALT降低、上腹部疼痛、腹部肠鸣音、发音不良、呼吸困难、感觉减退、失眠、瞳孔缩小、恶心、直觉障碍、胃部不适、视觉灵敏度下降、气喘。
另外，在预防术后恶心及呕吐的研究中服用高剂量阿瑞匹坦出现2例严重不良事件：便秘及分肠梗阻。
在一项非CINV/非PONV的临床研究中，服用阿瑞匹坦的一名患者报告出现了血管性水肿及荨麻疹。
上市后经验：在阿瑞匹坦的上市后使用中，报告了以下不良反应。这些不良反应来自自发报告的患者，且为样本量不详的人群，通常无法可靠地估算这些不良反应的发生率或确定它们与药物之间的因果关系。
皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、皮疹、荨麻疹、罕见的Stevens-Johnson综合征及毒性表皮坏死症。
免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏性反应。
药物相互作用阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。
药物相互作用数据均来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。
阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响
作为CYP3A4的中度（125 mg/80 mg）抑制剂，阿瑞匹坦可增加通过CYP3A4代谢的口服药物的血浆浓度。阿瑞匹坦（125 mg/80 mg）也可增加通过CYP3A4代谢的静脉用药物的血浆浓度，但相对口服药物程度较小。
本品不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对CYP3A4的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高，可能导致严重的或危及生命的反应（参见【禁忌】）。
研究表明，阿瑞匹坦可诱导通过CYP2C9代谢的S(-)华法林和甲苯磺丁脲的代谢。本品与这些药物和其它已知的通过CYP2C9代谢的药物如苯妥英联合使用时，可导致这些药物的血药浓度降低。
本品与P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间没有相互作用，原因是在临床药物相互作用研究中，本品与地高辛之间未显示有相互作用。
5-HT3拮抗剂：在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响没有临床意义。
糖皮质激素：
地塞米松：阿瑞匹坦125 mg与第1天口服地塞米松20 mg联合治疗以及本品每日80 mg与第2 - 5天口服地塞米松8 mg联合治疗，可导致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC增加2.2倍。因此，如果与阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）联合使用，地塞米松的常规口服剂量应减少约50%，使地塞米松的暴露水平与未使用本品时的暴露水平相似。在关于阿瑞匹坦预防化疗诱导的恶心和呕吐的临床研究中，地塞米松的每日剂量大约减少50%（参见【用法用量】）。
甲基泼尼松龙：第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2 - 3天口服每日80 mg，可使CYP3A4底物甲基泼尼松龙在第1天和第3天的AUC分别增加1.3倍和2.5倍，其中甲基泼尼松龙的给药方案为第1天给予125 mg，静脉输注，第2天和第3天口服40 mg。因此，与阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）联合使用时，甲基泼尼松龙的常规静脉输注剂量必须减少约25%，而口服甲基泼尼松龙的常规剂量应减少约50%，使甲基泼尼松龙的暴露水平与未使用阿瑞匹坦时的暴露水平相似。
化疗药物：在临床研究中，联合使用阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）和以下主要或部分通过CYP3A4代谢的化疗药物：依托泊苷、长春瑞滨、多烯紫杉醇和紫杉醇，无需根据潜在的药物相互作用对这些药物的剂量进行调整。
在国内临床研究中，接受CYP3A4底物长春花碱和长春新碱的患者数量少，故与这些药物相互作用信息有限。鉴于国内临床研究观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高，必须特别注意监测接受长春花碱和长春新碱或其它通过CYP3A4代谢的化疗药物的患者安全。
多西他赛：在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）未对多西他赛的药代动力学产生影响。
长春瑞滨：在一项单独的药代动力学研究中，阿瑞匹坦（125 mg/80 mg疗法）未对长春瑞滨的药代动力学产生影响。
华法林：在稳定接受长期华法林治疗的健康受试者中，在第1天单次口服阿瑞匹坦125 mg，在第2天和第3天口服每日80 mg。尽管阿瑞匹坦对第3天测定的R(+)或S(-)华法林的血浆AUC没有影响，但在阿瑞匹坦治疗结束后5天内，S(-)华法林（CYP2C9底物）的谷浓度下降34%，而凝血酶原时间（报告为国际标准化比值或INR）缩短14%。因此，在接受长期华法林治疗的患者中，在每个化疗周期的为期3天的阿瑞匹坦治疗后，必须在2周时间内对凝血酶原时间（INR）进行密切监测，尤其是7 - 10天内。
甲苯磺丁脲：第1天口服阿瑞匹坦 125 mg ，第2天和第3天口服每日 80 mg，而在为期3天的阿瑞匹坦治疗前和第4、8和15天单次口服甲苯磺丁脲500 mg后，甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）在第4天、第8天和第15天的AUC分别降低23%、28%和15%。
口服避孕药：联合使用阿瑞匹坦100 mg胶囊，每日1次，为期14天与含35 ug炔雌醇和1 mg炔诺酮的口服避孕药可使炔雌醇的AUC降低43%，炔诺酮的AUC降低8%。
在另一项研究中，在第1 - 21天口服含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药，每日1次，在第8天口服阿瑞匹坦125 mg，第9天和第10天口服阿瑞匹坦每日80 mg，在第8天给予昂丹司琼32 mg静脉输注并单次口服地塞米松12 mg，第9、10和11天口服地塞米松每日8 mg。在这项研究中，炔雌醇在第10天的AUC下降19%，而在第9至21天，炔雌醇的谷浓度下降64%。尽管阿瑞匹坦对于第10天的炔诺酮AUC没有影响，但在第9 - 21天，炔诺酮的谷浓度下降60%。
在阿瑞匹坦治疗期间和治疗后28天内，激素类避孕药的有效性下降。在阿瑞匹坦治疗期间和最后1次阿瑞匹坦治疗后1个月内，应使用备选或备份避孕方法。
咪达唑仑：在第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2 - 5天口服每日 80 mg，并在第1天和第5天单次口服咪达唑仑 2 mg后，阿瑞匹坦可使敏感的CYP3A4底物咪达唑仑在第1天和第5天的AUC分别增加2.3倍和3.3倍。联合使用阿瑞匹坦（125 mg/80 mg）与这些药物时，必须考虑到咪达唑仑或其它通过CYP3A4代谢的苯二氮䓬类药物（阿普唑仑、三唑仑）的血药浓度升高的潜在影响。
在另一项关于咪达唑仑，静脉输注的研究中，在第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2天和第3天口服阿瑞匹坦每日80 mg，在为期3天的阿瑞匹坦治疗前以及阿瑞匹坦治疗第4、8和15天给予咪达唑仑 2 mg，静脉输注。与第1 - 3天的阿瑞匹坦治疗期相比，本品可使咪达唑仑在第4天的AUC升高25%，而使咪达唑仑在第8天的AUC下降19%。这些效应不存在重要的临床意义。咪达唑仑在第15天的AUC与基线期的观察结果相似。
还完成了一项关于静脉给药的咪达唑仑和阿瑞匹坦的研究。在单次口服阿瑞匹坦125 mg后1小时给予咪达唑仑2 mg，静脉输注。咪达唑仑的血浆AUC增加1.5倍。这一效应无重要的临床意义。
其它药物对阿瑞匹坦的药代动力学的影响
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物；因此，联合使用阿瑞匹坦与可抑制CYP3A4活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度升高。因此，在联合使用阿瑞匹坦与强效CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）时，必须慎重；但联合使用本品和中度 CYP3A4 抑制剂（例如地尔硫䓬）不会导致阿瑞匹坦的血浆浓度发生有临床意义的变化。
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物；因此，联合使用阿瑞匹坦与可强效诱导CYP3A4活性的药物（例如利福平）可导致阿瑞匹坦的血浆浓度下降，可能导致阿瑞匹坦的疗效减退。
酮康唑：在为期10天的强效CYP3A4 抑制剂酮康唑，每日400 mg治疗的第5天单次口服125 mg 阿瑞匹坦时，阿瑞匹坦的AUC大约增加5倍，而阿瑞匹坦的平均终末半衰期大约延长3倍。联合使用阿瑞匹坦和强效CYP3A4 抑制剂时必须慎重。
利福平：在为期14天的强效CYP3A4诱导剂利福平，每日600 mg治疗的第9天单次口服375 mg 阿瑞匹坦时，阿瑞匹坦的AUC大约下降11倍，而平均终末半衰期大约缩短3倍。联合使用阿瑞匹坦与可诱导CYP3A4活性的药物可导致阿瑞匹坦的血药浓度下降和疗效减退。
其它相互作用
地尔硫䓬：在轻度至中度高血压患者中，口服与230 mg胶囊制剂相似的阿瑞匹坦片剂，每日1次与地尔硫䓬120 mg，每日3次，为期5天可导致阿瑞匹坦的AUC增加2倍，而地尔硫䓬的AUC增加1.7倍。除了地尔硫䓬单独导致的变化外，这些药代动力学效应未导致心电图、心率或血压出现有临床意义的变化。
帕罗西汀：联合使用与85 mg或170 mg胶囊相似的阿瑞匹坦片剂-每日1次，与帕罗西汀20 mg每日1次，可导致阿瑞匹坦和帕罗西汀的AUC大约下降25%，且Cmax大约下降20%。
贮藏/有效期 30℃以下原包装保存。有效期48个月。
成份详述/性状阿瑞匹坦的化学名称：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二 (三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。分子式：C23H21F7N4O3，分子量：534.43。
性状：本品为硬胶囊，内容物为类白色小丸。80 mg：白色不透明硬胶囊，印有“461”和“80 mg”的字样。125 mg：不透明硬胶囊，白色囊身和粉色囊帽，印有“462”和“125 mg”的字样。
药理作用阿瑞匹坦是人P物质神经激肽-1（NK1）受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐（CINV）和术后恶心呕吐（PONV）的药物的作用靶点5-羟色胺受体-3（5-HT3）、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。
临床前研究表明，NK1受体拮抗剂可抑制细胞毒化疗药物如顺铂，引起的呕吐。阿瑞匹坦的临床前和人体正电子发射断面成像（PET）研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。
【临床试验】
高度致吐性化疗（HEC）
国内临床研究
在中国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、Ⅲ期临床研究中，在接受化疗（包括顺铂≥70 mg/m2）的412例中国患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案用于预防化疗引起的呕吐（CINV）的作用进行了比较。阿瑞匹坦治疗方案包括：第1天阿瑞匹坦服用剂量为125 mg，第2 - 3天剂量为80 mg/天，与格拉司琼（3 mg静脉输注，第1天）和地塞米松（第1天6 mg，第2 - 4天3.75 mg）进行联合治疗。标准治疗方案包括安慰剂与格拉司琼（第1天3 mg静脉输注）和地塞米松（第1天10.5 mg，第2 - 4天7.5 mg）进行的联合治疗。
在第1周期中，对急性期（顺铂治疗后0 - 24小时）、延迟期（顺铂治疗后25 - 120小时）和总观察期（顺铂治疗后0 - 120小时）阿瑞匹坦的止吐活性进行了评价。主要疗效评价是基于总观察期中报告为完全缓解（没有出现呕吐和没有使用补救治疗）的患者比例。次要疗效评价是基于报告如下情况的患者比例：在急性期和延迟期中报告为完全缓解，在总观察期、急性期和延迟期中没有出现呕吐，以及在总观察期中没有对日常生活和首次呕吐发作的时间造成影响。探索性评价是基于报告如下情况的患者比例：在急性期、延迟期和总观察期中报告为完全控制和总体控制，在总观察期中未出现任何显著恶心和未出现恶心（具体见下表）。

点击图标参阅图表

阿瑞匹坦治疗方案在总观察期和延迟期中的完全缓解（主要终点）和未出现呕吐（次要终点）均显示优效性。另外，对于首次出现呕吐时间这一次要终点，阿瑞匹坦治疗方案相对于标准治疗方案对患者具有更佳的治疗受益。此外，对于一些探索性终点，例如总观察期和延迟期中的完全控制、总体控制、未出现显著恶心和未出现恶心，阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益在数值上优于标准治疗方案。
根据性别进行的亚组分析显示，女性患者在总观察期中达到完全缓解的比例（阿瑞匹坦治疗方案的64.7%相对于标准治疗方案的32.9%）高于男性患者（阿瑞匹坦治疗方案的72.1%相对于标准治疗方案的70.1%）。阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益始终更佳。
全球临床研究
在2项对照、随机化临床研究中，在1094名接受包含顺铂≥70 mg/m2的化疗的患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案预防化疗引起的呕吐（CINV）进行了比较。其中部分患者还接受了其它化疗药物，例如吉西他滨、依托泊苷、氟尿嘧啶、酒石酸长春瑞滨、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇或多西他赛。阿瑞匹坦疗法为第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2天和第3天每日口服80 mg，第1天给予昂丹司琼32 mg静脉输注并口服地塞米松12 mg，第2 - 4天口服8 mg，每日1次。标准疗法为安慰剂加第1天给予昂丹司琼32 mg静脉输注并口服地塞米松20 mg，第2 - 4天口服8 mg，每日2次。该临床试验中采用了静脉输注昂丹司琼32 mg为对照，由于在研究中发现昂丹司琼高剂量使用引起心脏不良事件增加（剂量依赖性QT间期延长），该剂量已不再被推荐使用，请参考所选择的5-HT3拮抗剂的说明书以选择合适的剂量。
在第1周期中，对阿瑞匹坦在急性期（顺铂治疗后0 - 24小时）、延迟期（顺铂治疗后25 - 120小时）和总观察期（顺铂治疗后0 - 120小时）的止吐疗效进行了评估。根据以下复合参数对有效性进行评估：完全缓解（定义为未出现呕吐发作和未使用补救治疗）和完全控制[定义为未出现呕吐发作、未使用补救治疗和最大恶心视觉模拟量表（VAS）评分小于25 mm]。对每项研究和2项研究合并后的结果进行评估（具体见下表）。

点击图标参阅图表

在合并分析中，接受阿瑞匹坦治疗的患者在第1周期获得完全缓解和完全控制的比例显著高于接受标准治疗的患者。在接受阿瑞匹坦治疗和标准治疗的患者中，第1周期的急性期和延迟期观察到的完全缓解和完全控制的比例有显著的统计学差异。对这两个研究分开分析，也可观察到上述结果。
使用功能生活指数 - 呕吐（FLIE）评估恶心和呕吐对患者日常生活的影响，这是经过验证的患者报告的结局参数。在混合分析中，根据FLIE总评分，接受阿瑞匹坦治疗的患者中，恶心和呕吐对日常生活未产生影响的比例显著（P<0.001）高于接受标准疗法的患者。同上，也可观察到这些结果。
多周期扩展期：在相同的2项临床研究中，共有851名患者继续参加最多6个化疗周期的多周期扩展期。在所有周期中，阿瑞匹坦疗法的有效性得以维持。
中度致吐性化疗（MEC）
在一项随机、双盲临床研究中，共有866名患者接受了包含环磷酰胺，750 - 1500 mg/m2；或环磷酰胺500 - 1500 mg/m2和多柔比星（60 mg/m2）或表柔比星（100 mg/m2）的化疗，研究比较了阿瑞匹坦加昂丹司琼/地塞米松疗法与标准疗法[安慰剂加昂丹司琼8 mg口服（第1天2次，第2天和第3天每隔12小时）加地塞米松20 mg口服，第1天]。
在第1周期，对阿瑞匹坦在急性期（化疗后0 - 24小时）、延迟期（化疗后25 - 120小时）和总观察期（化疗后0 - 120小时）的止吐活性进行了评估。根据以下复合参数对有效性进行评估：完全缓解（定义为未出现呕吐发作和未使用补救治疗）和恶心和呕吐对日常生活的影响（见下表）。

点击图标参阅图表

在这项研究中，在接受阿瑞匹坦治疗的患者（51%）中，第1周期内出现总观察期内完全缓解（主要终点）的比例显著（P=0.015）高于接受标准治疗的患者（42%）。未经调整的完全缓解的绝对差异（8.3%）提示了20%的相对改善率（相对风险比=1.2，阿瑞匹坦疗法/标准疗法）。此外，在接受阿瑞匹坦治疗的患者中，第1周期出现急性期和延迟期内完全缓解的比例高于接受标准治疗的患者。
在这项研究中，根据FLIE总评分>108，在接受阿瑞匹坦治疗的患者中，第1周期内恶心和呕吐未对日常生活产生影响的比例显著高于接受标准治疗的患者，有统计学差异。
多周期扩展期：共有744名患者继续参加最多4个化疗周期的多周期扩展期。在所有周期内，阿瑞匹坦疗法的有效性得以维持。
在第2项多中心、随机、双盲、平行分组的临床研究中，在848名接受包含任何静脉输注的奥沙利铂、卡铂、表柔比星、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、柔红霉素、多柔比星；环磷酰胺，静脉输注（<1500 mg/m2）；或阿糖胞苷，静脉输注（>1 g/m2）的化疗方案的患者中对阿瑞匹坦疗法与标准疗法进行了比较。随机接受阿瑞匹坦疗法的患者包括76%的女性和24%的男性。接受阿瑞匹坦疗法的患者因各种肿瘤类型接受了化疗，包括52%的乳腺癌患者、21%的胃肠道癌（包括结肠直肠癌患者）、13%的肺癌患者和6%的妇科癌症患者。阿瑞匹坦疗法为第1天口服本品125 mg，第2天和第3天每日口服80 mg，第1天2次口服昂丹司琼8 mg，第1天口服地塞米松12 mg。标准疗法为安慰剂加昂丹司琼8 mg口服（第1天2次，第2天和第3天每隔12小时），第1天口服地塞米松20 mg。
在第1周期，对阿瑞匹坦在急性期（开始化疗输注后0 - 24小时）、延迟期（开始化疗输注后25 - 120小时）和总观察期（开始化疗输注后0 - 120小时）的止吐活性进行了评估。根据以下主要终点和关键的次要终点对有效性进行评估：在总观察期（化疗后0 - 120小时）内未出现呕吐、阿瑞匹坦疗法预防化疗引起的呕吐（CINV）的安全性和耐受性评估，以及在总观察期（化疗后0 - 120小时）内的完全缓解（定义为未出现呕吐和未使用救援治疗）。

点击图标参阅图表

在这项研究中，接受阿瑞匹坦疗法的患者在第1周期的总观察期未出现呕吐（主要终点）的比例（76%）显著（P<0.0001）高于接受标准疗法的患者（62%）。此外，接受阿瑞匹坦疗法的患者在第1周期的总观察期（0 - 120小时）出现完全缓解的比例高于接受标准疗法的患者。无论年龄、性别或肿瘤类型（乳腺、胃肠道、肺或其它）如何，根据未出现呕吐和完全缓解终点评估，阿瑞匹坦均优于标准疗法。
毒理研究大鼠连续6个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中，给药剂量达最大可行剂量1000 mg/kg、每日2次（雌鼠和雄鼠的全身暴露水平分别近似或低于成人剂量的全身暴露水平），可导致肝脏重量增加伴随肝细胞肥大、甲状腺重量增加伴随甲状腺滤泡细胞肥大和/或增生和垂体细胞空泡形成。该结果是大鼠中肝脏CYP酶诱导产生的种属特异性结果，这些病理变化在给予其它与阿瑞匹坦结构和药理作用不同的肝脏CYP酶诱导物的大鼠中同样可以观察到。
犬连续9个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中，在≥5 mg/kg每日2次的剂量下（全身暴露水平大于或等于成人剂量全身暴露水平的13倍），毒性表现为血清碱性磷酸酶活性略微升高和白蛋白/球蛋白比值下降；在≥25 mg/kg每日2次的剂量下（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的31倍），可观察到体重增加幅度显著减少、睾丸退变和前列腺萎缩；在500 mg/kg每日2次的剂量下（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的70倍），可观察到肝脏重量略微增加，但无组织学相关性。犬连续1年每日给予阿瑞匹坦32 mg/kg（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的6倍），未观察到毒性。
遗传毒性：阿瑞匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞（TK6）基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢细胞（CHO）细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：阿瑞匹坦最大可行剂量1000 mg/kg、每日2次，对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量相当于人的1.6倍。
妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，剂量分别高达1000 mg/kg、每日2次和每日25 mg/kg（暴露量分别相当于人推荐剂量时暴露量的1.6倍和1.4倍），未见对胎仔的损伤；在这些剂量下，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹坦浓度的27%和56%。
哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000 mg/kg、每日2次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90%。
致癌性：在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期2年的致癌性试验。大鼠给药剂量为0.05 - 1000 mg/kg、每日2次，最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量125 mg/天时暴露量的0.7 - 1.6倍。雄性大鼠在5 - 1000 mg/kg、每日2次剂量下甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠在5 - 1000 mg/kg、每日2次剂量下肝细胞腺瘤、125 - 1000 mg/kg、每日2次剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。
小鼠给药剂量为2.5 - 2000 mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量时暴露量的2.8 - 3.6倍。雄性小鼠在剂量为125 - 500 mg/kg可见皮肤纤维肉瘤。
药代动力学吸收：阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度约为60 - 65%，阿瑞匹坦在大约4小时（Tmax）可达到平均峰血浆浓度（Cmax）。与标准早餐同服阿瑞匹坦胶囊，对于阿瑞匹坦的生物利用度不存在有临床意义的影响。
在临床剂量范围内，阿瑞匹坦的药代动力学为非线性。在健康年轻成人中，在餐后单次口服80 - 125 mg剂量后，AUC0-∞的增加程度比剂量的增加程度大26%。
在第1天单次口服125 mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80 mg，每日1次后，第1天和第3天的AUC0-24hr分别约为19.5 ug/hr/mL和20.1 ug/hr/mL。第1天和第3天的Cmax分别为1.5 ug/mL和1.4 ug/mL，并在大约4小时（Tmax）内达到。
健康中国青年受试者接受阿瑞匹坦125 mg单次口服剂量（第1天）或者阿瑞匹坦3天治疗方案（包括第1天125 mg单次口服以及第2 - 3天80 mg单次口服），阿瑞匹坦的中位Tmax约为用药后5小时，第1天和第3天时AUC0-24hr分别约为48 ug/hr/mL和67.1 ug/hr/mL。第1天和第3天时，约4小时（Tmax）达到的Cmax值，分别为3.3 ug/mL和4.3 ug/mL。
分布：阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率>95%。在人体中，稳态表观分布容积（Vdss）的几何平均值约为66 L。
阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盘，并可穿透大鼠和雪貂的血脑屏障。在人体中进行的PET研究提示，阿瑞匹坦可穿透血脑屏障（参见【药理作用】）。
代谢：阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。在健康年轻成人中，单次口服300 mg[14C]-阿瑞匹坦后72小时内，阿瑞匹坦大约占血浆放射性标记物的24%，表明血浆中存在大量代谢产物。在人类血浆中发现了7种阿瑞匹坦代谢产物，它们仅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代谢作用主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用发生。使用人类肝脏微粒体的体外研究提示，阿瑞匹坦主要通过CYP3A4代谢，少数通过CYP1A2和CYP2C19代谢，而CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1对其无代谢作用。
清除：阿瑞匹坦主要通过代谢进行清除；阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。在健康受试者中单次口服300 mg[14C]-阿瑞匹坦后，尿液和粪便中分别回收5%和86%的放射性标记物。
阿瑞匹坦的表观血浆清除率约为60 - 84mL/min。表观终末半衰期约为9 - 13小时。
患者中的特征
性别：单次口服阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的AUC0-24hr和Cmax比男性分别高9%和17%。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大约25%，而在男性和女性中的Tmax相似。这些差异无临床意义。无需根据性别对本品进行剂量调整。
老年人：老年人（≥65岁）在第1天单次口服125 mg阿瑞匹坦，第2 - 5天口服80 mg阿瑞匹坦每日1次后，阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUC0-24hr分别比年轻成人升高21%和36%；第1天和第5天的Cmax分别比年轻成人高10%和24%。这些差异无临床意义。在老年患者中，无需对本品进行剂量调整。
儿童：尚未在年龄<18岁的患者中对本品的药代动力学进行评估。
人种：单次口服本品后，西班牙人的AUC0-24hr大约比高加索人和黑人高27%和31%。西班牙人的Cmax比高加索人和黑人高19%和29%。单次口服本品后，亚洲人的AUC0-24hr和Cmax分别比高加索人高74%和47%。中国人的药物暴露水平AUC0-24hr和Cmax高于非中国受试者，这些差异无重要临床意义，进一步的药代比价研究正在进行中。目前不推荐根据人种对本品进行剂量调整。
身体质量指数（BMI）：身体质量指数对阿瑞匹坦的药代动力学没有临床显著性影响。
肝功能不全：本品在轻度至中度肝功能不全患者中具有良好的耐受性。在轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为5至6）中，第1天单次口服125 mg阿瑞匹坦，第2天和第3天口服80 mg每日1次后，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者低11%和36%。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为7 - 9）中，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者高10%和18%。AUC0-24hr的这些差异无临床意义；因此，在轻度至中度肝功能不全患者中，无需对本品进行剂量调整。
尚未获得重度肝功能不全患者（Child - Pugh评分>9）中的临床或药代动力学数据。
肾功能不全：在重度肾功能不全患者（CrCl<30 mL/min）和需要接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中，单次口服了240 mg阿瑞匹坦。
在重度肾功能不全患者中，体内所有阿瑞匹坦（结合了蛋白的和未结合蛋白的）的AUC0-∞和Cmax与健康受试者相比分别下降21%和32%。在接受血液透析的终末期肾病患者中，体内所有阿瑞匹坦的AUC0-∞和Cmax分别下降42%和32%。由于在肾病患者中，阿瑞匹坦的蛋白结合率仅有中度下降，因此在肾功能不全患者中，具有药理学活性的非蛋白结合药物的AUC与健康受试者相比未受到显著影响。在给药后4或48小时进行的血液透析对阿瑞匹坦的药代动力学不存在显著的影响；只有不到0.2%的剂量在透析液中回收。
在重度肾功能不全患者或接受血液透析的终末期肾病患者中，无需对本品进行剂量调整。
MIMS药物分类其他用于恶性肿瘤的药物及支持疗法 Supportive Care Therapy
ATC编码    A04AD12 - 阿瑞吡坦
包装/零售价胶囊 80 mg x 1粒，2粒，125 mg x 1粒。
制造商:    默沙东 MSD

CDL · 发表于 2014-4-24 13:20:31

化疗能够止呕的话，病人就是会抗拒少一点
但是化疗还是很伤元气，不知何时能够发展得更好些

草船借箭 · 发表于 2014-5-24 16:50:41

2014版《肿瘤治疗相关呕吐防治指南》.pdf (489.07 KB, 下载次数: 120)

253806835 · 发表于 2015-1-4 20:42:07

草船借箭发表于 2014-4-4 20:269 S6 \7 C8 T* k7 V& J% ?5 [* z
制造商默沙东 MSD
5 p9 \" j) u) d5 N成份阿瑞匹坦 Aprepitant
7 R' s& ], ]6 F1 ?( q适应症阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药，适用于预 ...

这药那里有