KRAS资料汇总

【JCO】NSCLC维持治疗：培美曲塞 vs 紫杉醇

2013年10月21日发表在《Journal of Clinical Oncology》的一项Ⅲ期PointBreak试验表明，与以紫杉醇为基础的治疗方案相比，以培美曲塞（Alimta）为基础的诱导和维持治疗方案仅能轻微延迟晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)病程，而对总体生存率没有影响。具体内容：J Clin Oncol 2013 Oct 21.

研究设计

Ⅲ期PointBreak试验纳入439名患者，为未经过ⅢB或Ⅳ期非鳞状细胞非小细胞肺癌治疗并且体能状态良好的患者。这些患者随机分为培美曲塞(500mg/m2)或紫杉醇(200 mg/m2)联合卡铂（曲线下面积6）+贝伐单抗(15 mg/kg)组每三周进行4个周期。维持治疗中，培美曲塞组持续使用培美曲塞联合同等剂量的贝伐单抗，而其他组仅单独使用贝伐单抗。

研究结果

研究者发现，使用培美曲塞+卡铂(Paraplatin)+贝伐单抗(Avastin)后序贯使用培美曲塞+贝伐单抗组的无进展生存期平均达到6个月；相比之下使用紫杉醇+卡铂+贝伐单抗，然后单独使用贝伐单抗组的无进展生存期平均达到5.6个月(P=0.012)。

以培美曲塞为基础的方案，患者平均总生存期为12.6个月，而以紫杉醇为基础的方案为13.4个月，风险比为1.00(95% CI 0.86-1.16)。第12个月的生存率分别为52.7% vs. 54.1%，24.4% vs.21.2%。培美曲塞治疗方案总体响应率为34.1%，紫杉醇组为33%。疾病控制率分别为65.9%和69.8%。

主要终点的总体生存率（OS），风险比表明两种方案之间没有差别(P=0.949)。他们注意到，当试验的动力是优效性而非等效性时，疗效结果符合无进展患者继续维持后给予铂偶极诱导的其他Ⅲ期一线试验。

培美曲塞组有更多与研究药物有关的3级或4级贫血(14.5% vs. 2.7%)，血小板减少(23.3% vs. 5.6%)及疲劳(10.9%vs. 5%)。紫杉醇组明显有更多3级或4级中性白血球减少症(40.6% vs. 25.8%)，发热型中性白血球减少症(4.1% vs. 1.4%)，及脱发(1级或2级36.8%vs. 6.6%)。两组间的死亡率及原因（出血，心脏病，感染）相似。作者报告，仅有2%的死亡是由于药物安全性问题。

【专家视点】

芝加哥西北大学的JyotiD. Patel.博士

1. 两条Kaplan-Meier总体生存曲线可叠加

2. 尽管治疗方案的毒性特征有区别，但是均已证明其耐受性良好。

3. 试验中，可以看出治疗组和其他铂诱导治疗组之间疗效类似，这就允许临床医生在考虑患者特殊临床症状和对毒性的耐受能力的前提下，选择更合适的治疗方案。

4. 试验的局限性包括没能区分影响诱导治疗和维持治疗的结果，与其它试验可比性有限，即采用随机的诱导缓解后治疗。

更多相似研究

ATLAS试验在本月初报告说，使用埃罗替尼(Tarceva)配合贝伐单抗进行维持治疗，可以适当地延缓病程，但是对贝伐单抗化疗后的晚期非小细胞肺癌的死亡率没有作用。具体内容：Two-Drug Maintenance May Not Pan Out in NSCLC, medpage Today,Oct 7,2013.

但是AVAPERL试验已经表明，在诱导化疗后，培美曲塞联用贝伐单抗对维持治疗好于单独使用贝伐单抗。具体内容：ECCO-ESMO: Two Drugs Better for NSCLC Maintenance，medpage Today,Sep 27,2013.

指南建议，对体能较好的晚期非小细胞肺癌患者进行以铂为基础的的诱导治疗需要4~6个周期，可以使用铂偶极诱导剂加上贝伐单抗或铂类药物作为非鳞状细胞病例的选择。

橙子KARS突变 · 发表于 2014-9-23 22:52:04

以下内容摘录翻译自2014年V4版的NCCN指南，主要为晚期或转移性NSCLC的系统治疗部分，指南针对晚期疾病的一、二、三线治疗做出了明确的推荐。
晚期疾病：

能带来最大获益的，对于医生和患者来说毒性都可以接受的药物方案应该作为晚期肺癌患者的起始治疗方案。

分期、体重下降、状态评分、性别可以预测生存。

铂类为基础的化疗方案相比于支持治疗，可以延长生存期，改善症状，产生较好的生活质量。

NSCLC的组织学在选择系统治疗时非常重要。

新药/铂类联合对于适合的病人可导致以下指标达到一个稳定的水平：总缓解率约25%-35%，至疾病进展时间为4-6个月，中位生存期8-10个月，1年生存率30%-40%，2年生存率10%-15%。

体能状态差（评分3-4）的任何年龄病人不能从细胞毒治疗中获益，除非是EGFR突变阳性的病人接受厄洛替尼治疗。

一线治疗

贝伐珠单抗+化疗或者单独化疗可用于PS 0-1的晚期或复发性NSCLC患者。贝伐珠单抗需要使用至疾病进展。

西妥昔单抗+长春瑞滨/顺铂对于状态评分0-1的患者是一种选择（证据等级2B）。

厄洛替尼推荐为EGFR突变病人的一线治疗，不应用于EGFR突变阴性或突变状态未明病人的一线治疗。

阿法替尼可用于EGFR突变的病人。

克唑替尼可用于ALK重排的病人。

对于非鳞癌患者，顺铂/培美曲塞比顺铂/吉西他滨带来更好的疗效且降低毒性。

对于鳞癌患者，顺铂/吉西他滨比顺铂/培美曲塞带来更好的疗效。

两药方案优先，第三种细胞毒药物会增加缓解率但对生存无益。

单药治疗或者铂类为基础的联合方案对于PS 2或者老年病人是合理的可选方案。

顺铂或卡铂与以下药物联合是有效的：紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，依托泊苷，长春碱，长春瑞滨，培美曲塞，白蛋白结合型紫杉醇。

新药/非铂类联合在有数据显示活性和毒性可耐受的情况下是合理的选择（例如吉西他滨/多西他赛，吉西他滨/长春瑞滨）。

维持治疗

继续维持治疗指的是一线治疗4-6周期后，疾病无进展情况下，继续使用至少其中一种药物。换药维持治疗指一线治疗4-6周期后，疾病无进展情况下，开始一种与一线方案不同的药物治疗。

继续维持：贝伐珠单抗和西妥昔单抗在与化疗联合时应该持续使用直到疾病进展或出现不可接受的毒性，因为众多临床试验支持这种使用。

在4-6个周期的铂类双药化疗和贝伐珠单抗治疗后继续贝伐珠单抗治疗（证据等级1）

在4-6个周期的顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗治疗后继续西妥昔单抗治疗（证据等级1）

在4-6个周期的顺铂和培美曲塞化疗后继续培美曲塞治疗，针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者（证据等级1）

在4-6个周期的贝伐珠单抗、培美曲塞、顺铂/卡铂治疗后继续贝伐珠单抗+培美曲塞治疗，针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者。

在4-6个周期的铂类双药化疗后继续吉西他滨治疗（证据等级2B）

换药维持：两个研究显示病人一线化疗后疾病无进展情况下，开始培美曲塞或厄洛替尼治疗可带来无进展生存和总生存的获益。

在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始培美曲塞治疗，针对的是组织学类型鳞细胞癌以外的患者（证据等级2B）

在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始厄洛替尼治疗（证据等级2B）

在4-6个周期的一线铂类双药化疗后开始多西他赛治疗，针对鳞细胞癌患者（证据等级2B）

二线治疗

对于一线治疗过程中或之后疾病出现进展的病人，单药多西他赛，培美曲塞，或厄洛替尼都是可选的二线药物。

多西他赛优于长春瑞滨或异环磷酰胺

在腺癌和大细胞癌患者中，培美曲塞被认为与多西他赛相当，毒性更小

厄洛替尼优于最佳支持治疗

阿法替尼可用于EGFR突变患者

Ceritinib可用于使用克唑替尼后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK重排患者

三线治疗

如果还未使用，PS 0-2患者的选择包括多西他赛、培美曲塞（非鳞癌），厄洛替尼，或吉西他滨（证据等级2B）

注：如无特殊注明，推荐等级为2A。

橙子KARS突变 · 发表于 2014-9-23 22:52:54

培美曲塞维持治疗可提高NSCLC患者总生存

7月8日在线发表于临床肿瘤学杂志的一项研究显示，根据PARAMOUNT试验最终生存分析结果，与安慰剂相比，继续培美曲塞的维持治疗可以改善晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存。具体内容：J Clin Oncol. Published online July 8, 2013

对存活患者中位随访24.3个月，培美曲塞治疗使患者死亡风险显着降低22％（风险比[HR]，0.78; P=0.0195）。继续培美曲塞维持治疗，也导致患者中位生存期比安慰剂组显著延长（13.9 vs .11.0个月，unadjusted HR，0.78; log-rank P=0.0195）。此外，培美曲塞组患者1年生存率较安慰剂组明显延长（58% vs 45%），2年生存率亦明显延长（32% vs 21%）。

改善无进展生存期

PARAMOUNT试验是第一个来证明继续维持治疗可以增加晚期非鳞非小细胞肺癌无进展生存期的大型试验，研究结果首次报告在2011年美国临床肿瘤学会年会上。

由Paz-Ares博士带领的研究团队评估了939例晚期非鳞非小细胞肺癌患者。所有参与者首先接受了4个标准疗程的培美曲塞+顺铂一线诱导治疗来缓解病情。病情得到缓解且状态良好的病人（ECOG 0/1）被随机分到培美曲塞维持治疗组（培美曲塞500mg/m2，d1，21天为1周期， n =359）或安慰剂组（n =180）。在诱导阶段（从2008年11月至2010年4月）共纳入939例患者，有700例患者（75％）达到疾病控制（肿瘤退缩或疾病稳定），637例（68％）完成了4个周期的培美曲塞与顺铂的诱导治疗。在这些患者中，共539例被随机分配到维持治疗阶段。

研究发现，培美曲塞组的中位无进展生存期为4.1个月，而安慰剂组为2.8个月。继续培美曲塞的维持治疗可使病情发展的风险明显降低38％（HR =0.62，P=0.00006）。

这项研究中培美曲塞组有256人死亡（71.3％）而安慰剂组有141人死亡（78.3％）。培美曲塞组和安慰剂组的患者多数接受了至少1个周期的维持治疗，之后才停止治疗（99.4％比98.9％）。此外，两组患者都接受了平均4个周期的维持治疗。

研究人员发现，一开始诱导治疗和随机分组后维持治疗的总生存与最初分析是一致的。风险比没有变化。从诱导治疗开始计算的总生存培美曲塞组为16.9个月而安慰剂组为14.0个月。

虽然PARAMOUNT研究的主要终点为维持治疗组的无进展生存期，但研究结果也是足够有力来分析次要终点的总生存。

在报告的最终总生存和更新的安全性数据，研究人员解释说，一些研究非小细胞肺癌维持治疗的研究，使用一种药物在诱导治疗阶段而使用不同的药物用于维持治疗阶段（换药维持），而其他一些研究在诱导治疗阶段和维持治疗阶段都使用一种药物（同药维持）。

PARAMOUNT试验研究具体内容

更新的安全性分析

更新的安全性分析基于初步终点分析后7个月（2010年7月1日至2011年2月7日）收集采集的数据。培美曲塞组出现与药品相关的3/4级贫血，粒细胞减少和疲劳的比率均明显高于安慰剂组，虽然两组上述反应的发生率均小于7％。培美曲塞组出现一些程度低的不良反应包括贫血，中性粒细胞减少，乏力，恶心，呕吐，粘膜炎/口腔炎，厌食，泪溢的比率明显较高。

专家意见

当结果被初步提出时，主要研究者Paz-Ares教授在新闻稿中说：“有些人可能在诱导治疗期间出现明显的毒性，这可能是需要一个治疗间隔，” 然而，“对那些有良好的疗效但没有显着毒性的患者来讲，维持治疗是很合适的治疗方式。”他补充说。

在随后的社论中，来自西雅图的瑞典癌症研究所的霍华德（杰克）西医师指出，“通过整合我们深思熟虑的判断，现有的数据应该可以引导我们克服传统的偏见和认识，即使没有新的分子标记物和昂贵的治疗手段，我们也可以用一种符合成本效益并且被支持的方式，来提高一个数量庞大的临床定义的肺癌亚组群体数月的生存。“有时候，我们最大的收获可以通过确定如何最好地使用我们已有的工具来实现”他写道。

tidings · 发表于 2014-9-24 09:33:12

辛苦了，谢谢楼主分享！

橙子KARS突变 · 发表于 2014-10-4 11:45:50

ESMO2014：KRAS基因突变状态和突变亚型对EGFR TKIs治疗NSCLC的预测价值

9月27日ESMO2014大会“生物标志物和肿瘤异质性”分会场上公布了一项关于KRAS突变状态和突变亚型对EGFR-TKIs(E-TKI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的预后/预测价值的汇总分析结果。

　　关于KRAS突变状态对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(E-TKIs)治疗益处的预测能力，9项随机试验的亚组分析结果并不一致。对此，来自加拿大多伦多大学的AlonaZer等对其中4项比较E-TKIs和安慰剂的试验结果进行了汇总分析，澄清KRASM+的预后/预测作用以及探索M+亚型的重要性。

　　这4项临床试验分别为：①NCICCTGBR.21，埃罗替尼治疗晚期NSCLC;②TOPICAL，埃罗替尼治疗晚期NSCLC;③BR.26，达克替尼治疗晚期NSCLC;④BR.19，术后吉非替尼数据。研究者对已知KRAS状态的患者数据进行汇总分析，通过校正Cox模型进行探索性分析，以确定突变状态/亚型与总生存期(OS)、无病生存期(DFS)和无进展生存期(PFS)之间的相关性。

　　分析纳入1366例KRAS状态已知的患者，其中E-TKI组787例，安慰剂组579例。275例(20%)患者存在突变，其中252例密码子12突变，15例密码子13突变。分析显示，安慰剂组，无论是KRASM+或野生型肿瘤之间，还是密码子12或13突变之间，OS均无显著差异(HR：1.04)。与G12D/G12S或G12A/G12R突变患者相比，G12C/G12V突变患者的OS显著延长(中位OS分别为：1.7、3.9和9.2个月，P=0.015)。接受E-TKIs治疗的KRAS野生型肿瘤患者PFS显著延长(HR：0.73，P<0.001)，OS有改善趋势(HR：0.91，P=0.09)，总缓解率更高(9.1%vs.1.3%，P=0.02)。KRAS突变患者不能从治疗中获益(OS的HR为1.13

FS的HR为1.02)。

　　结果表明，晚期野生型腺癌患者用E-TKIs治疗，OS显著延长(HR：0.74，P=0.008)，但KRAS突变患者却无法从这种治疗中获益(HR：1.14，交互P=0.06)。对于G12C/G12V突变患者，应用E-TKIs治疗可能是有害的(OS的HR为1.41，P=0.07)，但对于G12D/G12S突变患者，情况则可能恰好相反(OS的HR为0.49，P=0.05)。

　　根据以上发现，报告者指出，KRAS突变在预测E-TKIs治疗效果或预后方面的作用并不一致。G12C/G12V突变亚组的预后更好但E-TKIs治疗效果更差，G12D/G12S突变亚组预后较差，但可从E-TKIs治疗中获益。这些观察结果还有待进一步验证。

橙子KARS突变 · 发表于 2014-10-11 11:59:22

原癌基因 KRAS，它编码的蛋白涉及细胞增殖。KRAS 突变大约可见于四分之一的腺癌中，但相关的靶向治疗到目前为止都归于失败。一项研究报告称，2014 年的 ASCO 会议表明，某些 KRAS 突变型 NSCLC 患者可能从上述药物（靶向 KRAS 通路的不同蛋白）的联合治疗中获益。迄今为止，只有 10–15% 的 KRAS 突变肿瘤对联合治疗产生应答。