我眼中的2014(转载) 作者：疑夕

我眼中的2014
作者：疑夕
转眼之间2014结束了，随便写点东西聊聊这一年，请不要乱转载。

2014年最热的毫无疑问是癌症免疫疗法，Bristol-MyersSquibb、Merck、Genentech、AstraZeneca的anti-CTLA4、anti-PD1/PDL1单抗高歌猛进，适应症迅速从黑素瘤、肾细胞癌扩展到非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤等，其中MK-3475、nivolumab都已获批上市，MPDL3280A也拿到了突破性药物资格。新的免疫检查点如CD28、CD40、CD27/CD70、4-1BB(CD137)、OX40(CD134)也广受关注，CelldexTherapeutics (NASDAQ: CLDX)的CDX-1127、Pfizer的PF-05082566、CP-870893、Bristol-MyersSquibb的urelumab、AstraZeneca的MEDI6469等都已经进入临床研究，Apexigen的APX005M也推进到了Pre-IND，ASCO2015应该能有初步的结论。免疫检查点疗法（anti-CTLA4）奠基人JamesAllison创立了JounceTherapeutics，三石风投直接扔给他4700万美元随便烧。2014年3月，Bristol-MyersSquibb与FivePrime Therapeutics (NASDAQ: FPRX, +20%)有一笔3.5亿美元的协议，BMS将利用FivePrime的靶点发现平台寻找两个新的免疫检查点。

主要分布于小公司的CAR/TCR-T细胞疗法更受到投资人的追捧，Novartis/Universityof Pennsylvania的一马当先走在最前面，JunoTherapeutics、Celgene/BluebirdBio (NASDAQ: BLUE, +350%)、KitePharmaceuticals (NASDAQ: KITE, +200%)等紧随其后，Cellectis牵手Servier、Pfizer另辟蹊径开发allogeneicCAR-T，Immunocore/Adaptimmune两姐妹邀请Genentech、GlaxoSmithKline、AstraZeneca、EliLilly一起玩TCR，最近又冒出个BellicumPharmaceuticals，目前Juno的市值已经冲高到20亿美元，目测2015年还会大涨，总之你需要烧多少钱，投资人愿意给你双倍。由于细胞疗法的杀伤力非常高，对靶点的选择要求比较高，目前主要是针对CD19，未来能否找到适合实体瘤的靶点将是关键，中国CARsgen正在开发针对glypican-3的CAR-T用于肝癌。

随着免疫检查点调节剂和CAR/TCR-T细胞疗法大热，ASCO2014上出现了一个新的概念——小分子免疫疗法，也就是IDO抑制剂。IDO全称吲哚胺-2,3-双加氧酶，功能是将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，造成局部L-色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖。IncyteCorporation (NASDAQ: INCY)、NewLinkGenetics (NASDAQ: NLNK)分别开发了IDO抑制剂INCB024360、NLG919，虽然已公开的数据显示INCB024360单用活性并不突出，但NLG919还是被Genentech以11.5亿美元（首付1.5亿美元）的天价收购。Amgen副总TerryRosen带着他的FlexusBiosciences也正在开发一个IDO抑制剂，目前已融资3800万美元。

2012年底，欧洲批准uniQure的Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏，谁也想不到第一个上市的基因疗法是中国2003年的“今又生”，更想不到第二个基因疗法上市推迟到了10年后。1972年科学家提出用基因疗法治疗遗传病，1990年开始基因疗法的第1例临床研究，但由于技术不成熟（如激活相邻的癌基因），基因疗法冷寂了好几年。欧洲批准Glybera后，FDA也表示了自己的态度，授予CelladonCorporation (NASDAQ: CLDN, +100%)的MYDICAR、SparkTherapeutics的SPK-RPE65突破性药物资格，目测BluebirdBio的LentiGlobin也能拿突破性药物资格。AvalancheBiotechnologies (NASDAQ: AAVL, +200%)将治疗湿性AMD的II期基因疗法AVA-101以6.4亿美元卖给了Regeneron，IPO当天涨幅达60%。Bayer也赶紧与DimensionTherapeutics牵手开发A型血友病的基因疗法，交易额为2.52亿美元。2014年新成立了一家基因疗法公司叫VoyagerTherapeutics，CEO是前EliLilly研发总裁StevenPaul，三石风投给了他4500万美元启动基金。

近年CRISPR/CAS9基因定点编辑技术迅速崛起，既能改动基因构建遗传病动物模型，也有望修正基因治愈遗传病，这两年发表与Nature、Science上的论文有数十篇。张锋创立EditasMedicine并拿下第一个CRISPR/CAS9专利，而EmmanuelleCharpentier、JenniferDoudna创立CRISPRTherapeutics并拿到BreakthroughPrize in Life Sciences。SangamoBiosciences (NASDAQ: SGMO)拥有ZFN基因编辑技术，2014年1月与BiogenIdec签订一笔3.2亿美元的协议（首付2000万美元），治疗镰状细胞贫血病和β-地中海贫血。

近年RNAi疗法有复苏迹象，年初领军企业AlnylamPharma (NASDAQ: ALNY, +50%)收购了Merck的SirnaTherapeutics，而Genzyme（现属Sanofi）斥资7亿美元收购Alnylam12%的股份。DicernaPharmaceuticals (NASDAQ: DRNA)在3月份IPO当天暴涨200%，但目前已经跌回原点。反义核酸/锁核酸技术还是一如既往地强势，龙头企业IsisPharmaceuticals (NASDAQ: ISIS, +40%)在震荡中上涨了40%。Roche将SantarisPharma收购下来，Celgene则从NograPharma Limited买了GED-0301，针对Smad7 mRNA，用于治疗克罗恩病。

2014年FDA批准了35个新分子实体，其中2个SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）、2个长效GLP-1（albiglutide、dulaglutide）。另外MannKindCorporation (NASDAQ: MNKD)的吸入型胰岛素Afrezza总算获批，Sanofi以1.5亿美元首付拿下该药，预计明年进入市场，不过还是有不少投资人担心这个药会像Pfizer的Exubera一样卖不出去。糖尿病药物研发会很快冷下来，或许NovoNordisk的口服胰岛素NN1956还可以期待下，OramedPharmaceuticals的ORMD-0801别期望太高，Servier与IntarciaTherapeutics搞了个超长效的艾塞那肽泵，一周一次的DPP-4抑制剂（trelagiptin、omarigiptin）能抢抢普通DPP-4的市场，利拉鲁肽减肥大概是女孩子的最爱吧。国内正在热火朝天地me-too或仿制DPP-4、GLP-1、SGLT2，me-too的DPP-4有瑞格列汀、贝格列汀、依格列汀、复格列汀、艾格列汀、DBPR108、优格列汀、澳格列汀，仿制的有维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀、安奈格列汀、替格列汀、吉米格列汀，me-too的SGLT2有恒格列净、加格列净，仿制的有卡格列净、达格列净、恩格列净、ipragliflozin、tofogliflozin、luseogliflozin、ertugliflozin，据我的统计国内GLP-1也有12家，上百家公司挤在一起互相安慰“英雄所见略同”是何其壮观。

2014年FDA只批准了ceritinib、nintedanib两个替尼，其中ceritinib是用于克唑替尼耐药的患者，而nintedanib则是用于特发性肺纤维化，国内恒瑞的阿帕替尼也总算上市了。据我的统计，咱们自主研发的替尼至少有42个（埃克替尼、阿帕替尼、氟马替尼、普喹替尼、法米替尼、艾力替尼、索凡替尼、海那替尼、呋喹替尼、西帕替尼、安罗替尼、易吡替尼、西莫替尼、席栗替尼、德立替尼、他菲替尼、CM082、吡咯替尼、舒布替尼、美迪替尼、赛拉替尼、麦他替尼、多纳非尼、沃利替尼、Hemay020、西奥罗尼、氟卓替尼、宁格替尼、HS-10182、Hemay022、QLNC-3A6、艾维替尼、SHR0302、哌罗替尼、莱洛替尼、BPI-9016M、迈华替尼、SKLB1028、伯瑞替尼、BGB-283、CT-707、CM118），加上仿制的二十几个品种，再添一亿人口也绝对够吃了。针对EGFRT790M的第三代EGFR抑制剂，AstraZeneca的AZD9291、ClovisOncology (NASDAQ: CLVS)的CO-1686都拿了突破性药物资格，也都提上了上市日程，算是2014最拿得出手的两个替尼，CO-1686的疗效虽然不差，但被AstraZeneca压着，投资人对Clovis没什么信心，HanmiPharmaceutical的HM61713、国内的艾维替尼也在追赶之中。

受政策因素影响最大的无疑是抗生素了，2014年FDA破天荒地批准了dalbavancin、tedizolid、oritavancin三个抗生素，要知道BigPharma已经很多年不怎么碰抗生素了。2012年美国通过GeneratingAntibiotic Incentives Now Act，设立QIDP通道鼓励抗生素研发，拿到QIDP就等于研究阶段快速通道+审批阶段优先审评+上市后5年额外市场独占权。现在手里拽着QIDP的厂家可真不少，2014年Merck弃资95亿美元收购CubistPharmaceuticals (NASDAQ: CBST)，2013年Roche以5.5亿美元从Polyphor收购新型抗生素POL7080，2014年又与DiscuvaLimited、SperoTherapeutics等抗生素研发企业达成战略合作协议，AstraZeneca与FOBSynthesis也有一个抗生素的协议，这些都意味着抗生素研发回暖。Cempra(NASDAQ:CEMP, 2014年涨60%)正在进行solithromycin治疗社区获得性细菌性肺炎的III期试验，预计2015年第一季度公布结果。圣地亚哥还有一家比较独特的startup叫CidaraTherapeutics，它研究的是新型抗真菌药物，首轮融资拿到了3200万美元。

2014年GileadSciences (NASDAQ: GILD, +30%)的Sovaldi创造了市场神话，1-9月三个季度总销售额达85.51亿美元，年底超100亿美元应该不成问题，非常有可能超过阿达木单抗。在立普妥后小分子研发黯淡无光，伊马替尼、西格列汀年销售额只有40亿美元，一度以为Top10都要被生物制品占领，Sovaldi就这样意外地杀了出来。Gilead、AbbVie、Merck、Bristol-MyersSquibb的组合丙肝疗法都拿到了突破性药物资格，但最终还是Gilead拔得头筹，Harvoni(ledipasvir+sofosbuvir)已经在美国上市了，Sovaldi的价格是1000美元/片，Harvoni的价格是1125美元/片。丙肝药物研发至此应该告一段落了，略有点意外的是Merck以38.5亿美元收购IdenixPharmaceuticals (NASDAQ: IDIX)，大概是为了一个好点的NS5B抑制剂吧，就Merck的组合疗法里没有NS5B。Sovaldi在发展中国家的定价是整个疗程900美元，中国制药厂肯定不希望它在中国也卖这个价，目前北京卡威、四川科伦、石药集团、正大天晴、江苏豪森已经申报仿制。国内自主研发的丙肝药也有，比如东阳光的依米他韦、苏州银杏树的赛拉瑞韦，正大天晴从BioLineRx买的BL8030，歌礼生物分别从Roche、Presidio买的danoprevir、PPI-668，但这些都起步太晚了，很难做比较高的市场预期，如果我是丙肝患者，肯定首选Sovaldi或者Harvoni，再不济仿制版的也行。

丙肝的成功很容易让人联想到乙肝，虽然HBV与HCV确实不搭边，抑制HBVDNA复制的药物疗效也不尽人意，现代乙肝药物研发主要还是要清除HBsAg。Gilead有一个乙肝药物GS-9620，通过激活免疫系统治疗乙肝，目前已经推进到II期临床。NoviraTherapeutics去年融资了2500万美元开发core/capsid抑制剂NVR-1221，ArrowheadResearch (NASDAQ: ARWR)的RNAi疗法ARC-520虽然能降低HBsAg，但是没有达到预期的目标。Gilead将sofosbuvir的前药形式应用于替诺福韦，制成tenofoviralafenamide fumarate，剂量由原来的300mg降低到10mg，这也算是个不小的进步。国内在研的乙肝药物有很多，但基本处于早期临床，也没有具体的机制说明为什么可能彻底治愈乙肝。

心血管领域的临床试验规模比较大，一般只有土豪才能玩得起，焦点还是新型降脂药anti-PCSK9单抗，现在已经从三国时代步入春秋时代了，Sanofi/Regeneron、Amgen、Pfizer/RinatNeuroscience、EliLilly、Genentech都想吃块大的，Sanofi用6750万美元从BioMarinPharmaceutical手里买了一张优先审评券，真是下得一手好棋。Novartis原本也有一个anti-PCSK9叫LGT209，但是目前已经放弃了，不过他们家的LCZ696数据真漂亮，击败已经使用20年的ACE抑制剂，相比于心衰标准疗法降低20%的死亡率，预计年销售额60-80亿美元。

阿尔兹海默病虽然多年没有进展，但Big Pharma的研发热情不减，BiogenIdec从Eisai买了一个BACE抑制剂E2609、一个anti-Aβ单抗BAN2401，Bristol-MyersSquibb以7.25亿美元从iPierian买入临床前anti-tau单抗IPN007，Merck以5.26亿美元牵手BionomicsLimited共同开发BNC375，EliLilly则与AstraZeneca一起开发AZD3293。不久前BiogenIdec宣布跳过II期临床，直接开展anti-Aβ单抗BIIB037的III期临床，不过BIIB037确实也有独特之处，它源于健康老人体内的抗体。与阿尔兹海默病比较相似的是癌症疫苗，大家都是屡败屡战，一直找不出失败的原因。AduroBioTech的胰腺癌疫苗CRS-207+GVAX拿到了FDA突破性药物资格，另外还有一个前列腺癌疫苗ADU-741和肺癌疫苗ADU-214，这引来了J& J的觊觎，分别以3.65亿、8.17亿美元收入囊中。

如果记性好点肯定不会忘记Calico（寓意CaliforniaLife Co.），这家公司自打娘胎里出来就万众瞩目，最初的资本来自Google，而CEO则是著名的ArthurLevinson（Genentech董事长、CEO，苹果公司董事长）。2014年Calico迎来一个新的股东AbbVie，AbbVie和Google的总投资额达到15亿美元，够烧好一阵子了。Calico看上了UTSouthwestern的一个化合物P7C3，长得跟III期失败的阿尔兹海默病药物latrepirdine有点像，据说有神经保护作用。

今年非洲埃博拉病毒大爆发，一向喜欢发灾难财的中国医药股大涨，拥有板蓝根、依泽麦布等神药的上市公司进入涨停节奏。美国也有一家著名的对抗埃博拉病毒的制药公司名为MappBiopharmaceutical，他们研发的抗体组合疗法ZMapp在灵长类动物上实现了100%的治愈率，美国政府投入4200万美元加速研发和生产，目前正在进行临床试验。

2014年白血病药物的研发重心从CML、CLL转到了AML、ALL，治疗ALL主要CAR-T细胞疗法，AML的靶点就比较多了。去年BoehringerIngelheim的PLK抑制剂volasertib拿了突破性药物资格，豪森的卡呋色替也已经进入I期临床。今年的明星无疑是AgiosPharmaceuticals (NASDAQ: AGIO, +400%)，他们研发的IDH突变体抑制剂对于IDH阳性的患者有很好的疗效。DaiichiSankyo从AmbitBiosciences买了一个III期的Flt3抑制剂，交易额为4.1亿美元。

今年年初Intercept Pharmaceuticals (NASDAQ: ICPT,+100%)公布obeticholicacid (OCA, INT-747, 6-ECDCA)治疗非酒精性脂肪性肝炎的FLINT试验结果，Intercept股票出现惊天地泣鬼神的一波上涨，当日涨幅高达560%，DainipponSumitomo买这个药中、日的权利用了3.15亿美元。法国制药公司GenFit也有治疗非酒精性脂肪性肝炎的候选物GFT505，属于PPARα/δ激动剂，目前处于II期临床。ConatusPharmaceuticals (NASDAQ: CNAT)开发了caspase（俗称凋亡酶）抑制剂，目前也推进到了II期临床，年初跟着Intercept涨了一倍，上海睿星基因有一个同类药物F573。

还有一些疗效比较好的重要新药如治疗多发性骨髓瘤的anti-SLAMF7单抗elotuzumab、治疗骨质疏松的anti-sclerostin单抗romosozumab、治疗贫血的HIF抑制剂FG-4592、治疗偏头痛的anti-CGRP单抗、Vertex公司治疗cysticfibrosis新药，治疗炎症/自身免疫疾病的各种anti-IL单抗、针对癌细胞信号网络的各种分子，以及一些基本的生物技术如抗体偶联药物技术、双靶点抗体技术、生物制品皮下注射技术等，本文限于篇幅不再详细讨论。

我国这些各种替尼看着有点晕…阿帕上市了？多少钱呢

……不是自主研制么…还这么贵，真好意思

这些药我真不指望中国人发明出来他们研发出来老百姓吃上只会更慢

这么多国产的替你呀？到底哪一个属于突破性的呀？

希望国产的能让普通百姓吃得起

治疗骨质疏松的anti-sclerostin单抗romosozumab
对骨转移是否有效？

虽然有这么多，但适合肺癌的还不多呀

有用的还是大家讨论的那几种药啊

希望2014以后有更多老百兴用得起的治癌药品。