EGFR-TKI 获得性耐药四个机制

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EGFR 突变 NSCLC 靶向治疗后获得性耐药的生物学机制，Camidge 等 [23] 将之分为 4 类，包括：（1）出现耐药突变，如 T790M 突变；（2）旁路激活，如 c-MET 扩增；（3）表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial tomesenchymaltransformation，EMT）；（4）下游信号通路激活，如 BIM 的多态性导致 EGFR-TKI 的原发耐药，通过 MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI 的获得性耐药。
针对 EGFR-TKI 治疗后出现 T790M 突变，2014 年 ASCO 报道了三个“第三代”的 EGFR-TKI，Ⅰ/Ⅱ期临床试验的研究结果令人鼓舞。AZD9291 是一种选择性不可逆的 EGFR 抑制剂，临床前肿瘤模型已经证实它对 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变均有疗效，且对 EGFR 野生型无选择作用。该研究选择 EGFR-TKI 治疗后影像学证实疾病进展的患者进行Ⅰ期临床试验，在安全性方面，未发现剂量限制性毒性。在疗效方面，T790M 阳性患者的 ORR 为 64％，DCR 为 94％；T790M 阴性患者的 ORR 为 22％，DCR 为 56％[24]。
基于上述结果，FDA 快速审批通道已向 AZD9291 开放，针对 FDA 批准的 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR-T790M+ 人群。HM61713 和 CO-1686 也有类似的研究结果，这类药物耐受性良好，针对 EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC，部分脑转移患者也有疗效，使得 EGFR 突变患者有了更多的选择 [25-26]。

原文件地址：http://oncol.dxy.cn/article/108420?trace=hot