阿法替尼（BIBW2992）简介及药品说明书

阿法替尼（BIBW2992）是德国勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。
【商品名称】GIOTRIF

GILOTRIF商品包装照片

【分子结构式】

2992结构式

【适应症】适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。
【用法用量】GIOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用GIOTRIF。
【不良反应】最常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加，可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。
【注意事项】
（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GIOTRIF。
（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GIOTRIF。
（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GIOTRIF。如被诊断ILD终止GIOTRIF。
（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GIOTRIF。
（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。
（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。
【规　格】40mg*28片/盒
作用机制
阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。[1]
于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。[1]
阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]
欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。[1]
中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。[1]
目前有大陆医院的处方的前提下，可以从中国台湾地区购买德国产的阿法替尼GIOTRIF，折合人民币在9000元/月左右。
具体的药品说明书见中国台湾版说明书。

新区，逛一逛！

BIBW 2992（阿法替尼）的服药说明

警告和注意事项：BIBW 2992（阿法替尼）于2013年7月12日在美国上市，该服药说明仅供学习研究之用，并不代表德国勃林格殷格翰公司和医生的看法和建议，患者自行承担据此服药的风险，文章内容有不妥之处请及时通知作者更新纠正。
1 药品名称
Gilotrif（Afatinib，BIBW-2992，阿法替尼）是德国勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
2 药品性质
CAS Number:439081-18-2
Mol. Formula: C24H25ClFN5O3
Mol. Weight: 485.94

图1 阿法替尼的分子式
3 剂量和给药方法
BIBW 2992二马来酸盐，淡黄色。BIBW 2992：乳糖或淀粉=1:3。
BIBW 2992的最低有效剂量是20mg（非正版为30mg）每天，标准剂量为40mg（非正版是59mg），最大剂量是50mg（非正版为74mg）每天。
应空腹服用阿法替尼所有剂量至少进食前1小时或后2小时。
与食物同服，阿法替尼的到达最高血药浓度时间延长约1倍，最高血药浓度下降约一倍。
上市剂型为40mg,30mg,20mg，相当于（59.12 mg, 44.34 mg, 29.56 mg 阿法替尼双马来酸盐）。
4 细胞毒性数据
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748240/
肺癌肿瘤细胞毒性数据（H1666:EGFR野生型、H3255:21突变、NCI1975:21突变伴随T790M突变）
5 临床试验结果
5.1已经完成的临床实验
（1）Afatinib (BIBW 2992) QTcF Trial in Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumours
（2）A Phase II Trial of Afatinib(BIBW 2992) in Third-line Treatment for Patients With Stage IIIB/IV Adenocarcinoma of the Lung Harbouring Wild-type Epidermal Growth Factor Receptor[EGFR]
（3）A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours
（4）BIBW 2992 and BSC Versus Placebo and BSC in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib (LUX-LUNG 1)
（5）BIBW 2992 (Afatinib) With or Without Daily Temozolomide in the Treatment of Patients With Recurrent Malignant Glioma
关于LUX-Lung试验计划
      第一项关键性的临床III期研究被称为“LUX-Lung-1研究”，此项研究目的在于考察BIBW2992加上最佳支持治疗（BSC）相较于安慰剂加上BSC在曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼的NSCLC患者中的效果。
     LUX-Lung-2研究是一项II期临床研究，用以评估BIBW 2992在伴有EGFR突变的NSCLC患者初治治疗或者一线化疗失败患者中的疗效。
     在另外两项进行中的全球性III期临床研究LUX-Lung-3和LUX-Lung-6中，针对不同地区的伴有EGFR突变的NSCLC患者，将BIBW2992的有效性和安全性与标准一线化疗进行了比较。
     LUX-Lung-5研究是另一项全球性III期临床研究，研究对象是曾经接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者。这也是第一项用于考察先前曾从 BIBW2992单药治疗获益的患者在疾病进展后接受BIBW2992与化疗联合治疗能否进一步获益的III期随机临床研究。
LUX-Lung-8研究是另一项全球性III期临床研究，研究对象是曾经接受过四次含铂化疗的非小肺磷癌患者。
5.2正在进行的临床试验
（1）Trial of BIBW 2992 (Afatinib) + Cetuximab in Non-Small Cell Lung Cancer
（2）BIBW 2992 (Afatinib) Versus Chemotherapy as First Line Treatment in NSCLC With EGFR Mutation
（3）LUX Lung 2 Phase II Single Arm BIBW 2992 "Afatinib" in NSCLC With EGFR Activating Mutations
（4）BIBW 2992 (Afatinib) vs Gemcitabine-cisplatin in 1st Line Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
（5）LUX-Lung 4: BIBW 2992 (Afatinib) Phase I Trial in Advanced Non Small Cell Lung Cancer Patients & Phase II Trial in Non Small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
（6）LUX-Lung 5: Afatinib Plus Weekly Paclitaxel Versus Investigator's Choice of Single Agent Chemotherapy Following Afatinib Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib
（7）BIBW 2992 Plus Simvastatin vs. BIBW 2992 in Previously Treated Patients With Advanced Non-adenocarcinomatous NSCLC
（8）LUX-Lung 8: A Phase III Trial of Afatinib (BIBW 2992) Versus Erlotinib for the Treatment of Squamous Cell Lung Cancer After at Least One Prior Platinum Based Chemotherapy
6 临床试验数据





注：第20外显子S768I点突变。
7 不良反应与处理方法
需要引起注意的严重副作用：
（1）胚胎胎儿毒性，孕妇需要停药。
（2）严重的腹泻，可能会引起脱水和肾功能衰竭，如果控制不住腹泻，需要停药。
（3）严重的皮肤毒性：0.15%的病人可能会发生大疱和剥脱皮肤疾病，需要停药。
（4）1.5%的病人可能会发生间质性肺炎（ILD），需要停药。
（5）0.18%的病人可能会发生致命的肝毒性，需要停药。
（6）0.8%的病人可能会发生严重的角膜炎，需要停药。
7．1不良反应
阿法替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）78%、皮疹（rash）87%，其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
7.2 处理方法
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停）、胃可安等，同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）、开瑞坦。
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏）或者维生素B6软膏，嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。
（4）心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
辅酶Q10：能气朗Q10或者上海信宜Q10，每天1-3粒。
（5）胃酸：Ｈ2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁，不能用西咪替丁。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑等。
雷尼替丁：每次150mg，每日2次，早晚饭时服用。法莫替丁：口服，20mg/次，2次／d或睡前1次服20～40mg。
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。
（7）便秘：火龙果。
（8）腹痛：消旋山莨菪片6542。
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，百多邦、达维邦（环丙沙星）或立思汀（夫西地酸）外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
（11）鼻衄：安络血。
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
（13）厌食：乳铁蛋白、甲地孕酮、四磨汤等。
（14）体重减轻：速愈素、保康速、安素，糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
8 药物相互作用
阿法替尼不是CYP450抑制剂或者诱导剂。
8.1 P-glycoprotein (P-gp)抑制剂，比如蛋白酶抑制剂Ritonavir(利托那韦)，在阿法替尼前1小时服用，则阿法替尼的血药浓度将增加48%。在阿法替尼后6小时服用，则无影响。
其它P-gp抑制剂(cyclosporine A环孢素A, ketoconazole酮康唑, itraconazole伊曲康唑, erythromycin红霉素, verapamil维拉帕米, quinidine奎宁定, tacrolimus他克莫司, nelfinavir奈非那韦, saquinavir沙奎那韦, and amiodarone胺碘酮)
8.2 P-glycoprotein (P-gp)诱导剂，比如Rifampicin（利福平），600mg每天，同时服用7天，则阿法替尼的血药浓度将降低34%。
其它P-gp诱导剂（carbamazepine氨甲酰苯卓, phenytoin苯妥英, phenobarbital苯巴比妥, and St. John’s wort金丝桃）
9 药代动力学
阿法替尼服用2-5小时后达到血药峰值，半衰期为37小时，8天后到稳态血药浓度，达到2.8倍AUC和2.1倍Cmax。

阿法替尼盐碱剂量换算表

【ASCO2014】阿法替尼治疗NSCLC：LL3和LL6的汇总分析
2014年ASCO大会中的肺癌口头报告中，有一项报告对LUX-Lung3和LUX-Lung6进行了汇总分析，给出了更多关于阿法替尼治疗常见EGFR突变晚期NSCLC患者OS的数据。下面和大家提前分享这项研究。

背景：

阿法替尼（A）是一种口服的、不可逆的针对EGFR、HER2、ErbB3和ErbB4信号通路的ErbB家族抑制剂。LUX-Lung3（LL3）研究比较了阿法替尼和顺铂/培美曲塞在全球345个病人中的疗效，LUX-Lung6（LL6）研究比较了阿法替尼和吉西他滨/顺铂在364名亚洲病人中的疗效。初步分析（2012）显示，所有EGFR突变人群中阿法替尼相比于化疗的PFS优势(HR=0.58[LL3],HR=0.28[LL6])，有常见EGFR突变（Del19/L858R）病人的PFS也升高（HR=0.47 [LL3], HR=0.25 [LL6]）。FDA已经批准阿法替尼用于EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗。本研究中我们对这类病人的已成熟的OS数据进行了汇总分析。

方法：

未经治疗的EGFR突变的IIIB/IV期NSCLC病人以2:1随机分配到40mg阿法替尼，或者6个周期的标准化疗，通过EGFR突变和种族进行分层（LL3）。主要终点是PFS，而OS是一种关键的次要终点。记录不良反应。

结果：

该汇总分析包括了631名常见EGFR突变（Del19=355, L858R=276）病人随机进入LL3和LL6；419名病人接受阿法替尼，212名接受化疗。在开始分析时（2014年1月），404名（64%）病人死亡。OS中位随访期为36.5个月。随着进展，78%病人接受后续的系统治疗；化疗组的68%病人接受EGFR-TKI药物，阿法替尼组的70%病人接受化疗。阿法替尼组相比化疗组的OS明显延长（中位OS：27.3 vs 24.3个月，HR=0.81[CI 0.66,0.99]，p=0.037）。LL3和LL6的单独HR与汇总分析的一致。

在Del19的病人中，HR=0.59(CI 0.45, 0.77; p<0.001) ；L858R病人，HR=1.25 (CI 0.92, 1.71; p=0.160)。更新的PFS和安全性数据与之前的主要报告一致。

结论：

该汇总分析显示，一线阿法替尼可以显著提高有常见EGFR突变（Del19/L858R）晚期NSCLC患者的OS。这是首次分析显示对EGFR突变病人进行基因型导向治疗可以改善生存。临床试验信息：NCT00949650。

LUX Lung 5：阿法替尼治疗一代EGFR-TKI耐药NSCLC
http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-88322_53.html

Lancet Oncology近日报道了在Annals of Oncology上发表的LUX-Lung 5的研究结果。结果显示，与单药紫杉醇化疗相比，应用阿法替尼联用紫杉醇的方案治疗一代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者可以获得更久的无进展生存时间，以及更高的缓解率。但是总生存方面并无差异。研究者认为该方案对于一代EGFR-TKI耐药且无T790M的患者具有重大意义。

在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面，阿法替尼联用紫杉醇比单药紫杉醇有更久的无进展生存（PFS）时间和更高的总缓解率。Ⅲ期临床试验LUX-Lung 5研究入组了202位厄洛替尼/吉非替尼耐药的NSCLC患者。与一代EGFR抑制剂不同，阿法替尼是一种不可逆的pan-EGFR家族抑制剂。在研究的主要终点PFS方面，紫杉醇+阿法替尼组（阿法替尼组）为5.6个月，单药紫杉醇组（对照组）为2.8个月（HR=0.60；95%CI 0.43-0.85；P=0.003），缓解率方面阿法替尼组 vs. 对照组（下同）为32.1% vs. 13.2%（P=0.005）。但是总生存（OS）方面，两组无差异。

点击查看原图
两组PFS数据和OS数据

“这是第一项支持对于癌基因依赖的肺癌患者在疾病进展后维持靶向治疗的前瞻性证据和概念验证。”研究的共同作者，法国Gustave Roussy研究院的David Planchard介绍道。

该研究非常值得注意，“因为之前的Ⅲ期试验IMPRESS研究显示，在吉非替尼耐药的患者中，继续化疗在PFS方面无统计学显著的改善。”耶鲁癌症中心的Roy Herbst解释道，“而此研究为一代EGFR抑制剂治疗后发生进展的患者继续阿法替尼+化疗治疗提供了足够的理由。”

试验中出现的治疗相关的不良事件情况与之前其它阿法替尼和紫杉的研究相似。这项研究中，阿法替尼组内有49%（64/132）的患者出现了3-4级不良事件，而对照组中为30%（18/60）。

这项研究“挑战了临床中的传统观念——一类治疗发生进展后应当停药并用另一类药物治疗，”Planchard讲道，“此外，这种联用方案对于临床实践将可能是有价值的，尤其是对于T790M突变阴性的患者。而对于T790M阳性的患者，目前已经存在具有确定疗效的三代EGFR-TKI药物了，比如AZD-9291和rocelitinib。”

“三代EGFR抑制剂对于与EGFR T790M无关的耐药机制活性不高，”Planchard解释道，“也就是说，仍有50%的一代EGFR-TKI耐药患者缺乏合适的治疗方案，在满足临床需求方面，尚存很大不足。……因此，对于这类患者，以及不适合再次肿瘤活检的患者，新型的阿法替尼为主的联合治疗方案值得考虑。”

研究文献：Afatinib beyond progression in patients with non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Ann Oncol. 2015 Dec 8.

原文编译自：Afatinib and chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol, Published Online December 17, 2015.

LUX-Lung 5：阿法替尼，耐药后继续应用？
由于肺癌细胞的异质性和驱动基因成瘾性，在靶向药物耐药后，部分原EGFR突变的肿瘤细胞依旧保持对TKI药物的敏感性。已有研究证实EGFR突变患者TKI治疗进展后继续使用TKI可改善结局。阿法替尼是不可逆ErbB家族阻滞剂，和化疗相比可改善EGFR突变患者的PFS和OS。近日关于阿法替尼获得性耐药后继续阿法替尼联合化疗效力的LUX-Lung 5研究结果发表，为靶向药物耐药后策略再添证据。

背景

阿法替尼对厄洛替尼/吉非替尼治疗后进展的NSCLC有效。LUX-Lung 5为III期随机试验，前瞻性评估厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼获得性耐药后，继续阿法替尼的不可逆ErbB家族阻滞加紫杉醇对比单纯化疗的疗效。

患者和方法

对≥1线化疗，以及初始厄洛替尼/吉非替尼、之后阿法替尼治疗疾病控制≥12周的复发难治患者，按2:1随机接受阿法替尼+紫杉醇（40 mg/d；80 mg/m2/w）或研究者选择单药化疗。研究分为两部分：A：≥1线化疗和厄洛替尼/吉非替尼获益≥12周后进展的患者，使用阿法替尼单药治疗来筛选具有ErbB阻滞的获益人群；B：阿法替尼获益≥12周后进展的患者，比较阿法替尼+紫杉醇对比单药化疗的疗效。选择紫杉醇是因为临床前研究证实紫杉醇和阿法替尼具有协同作用。首要研究终点是PFS。其他终点包括ORR，OS，安全性和患者汇报结局。

结果

202名阿法替尼获益后进展的NSCLC患者随机接受阿法替尼+紫杉醇（n=134）或单药化疗（n=68）。阿法替尼+紫杉醇组具有显著改善的PFS（5.6 vs 2.8个月，HR 0.60，P=0.003）和ORR（32.1% vs 13.2%，P=0.005）。OS无差异（12.2 vs 12.2个月，HR 1.00，P=0.994）。整个治疗期间阿法替尼+紫杉醇组的健康状态/生活质量无明显恶化。中位治疗持续时间是133天和51天。3/4度不良反应的发生率为48.5% vs 30.0%，治疗相关不良反应和之前报道一致。

结论

对厄洛替尼/吉非替尼获得性耐药及阿法替尼获益后进展的患者，和单药化疗相比，阿法替尼+紫杉醇显著改善PFS和ORR。LUX-Lung 5是第一个前瞻性证实进展后继续ErbB靶向治疗带来获益的临床试验。

点评

三代TKI药物的出现，使T790M突变为耐药机制的NSCLC患者具有明显改善的预后。但三代EGFR抑制剂在T790M非依赖患者中效力有限，这部分患者约占耐药患者的50%。IMPRESS研究的亚组分析表明耐药后吉非替尼联合化疗可能可使T790M阴性患者获益。而前期研究表明在一代TKI获得性耐药的患者中，阿法替尼具有中等活性。因此，新的阿法替尼联合方案，包括阿法替尼联合紫杉醇，值得在T790M阴性和不适合再次活检的患者中尝试。此外，阿法替尼联合西妥昔单抗的方案可能对T790M阳性和阴性的耐药患者都有效。LUX-Lung 5研究中，由于再次进展后组间治疗不平衡，OS的混杂因素较多，故两组OS没有显著差异，但不受进展后治疗影响的PFS和ORR都在TKI联合化疗组具有显著改善，提供了第一个支持在癌基因成瘾肺癌中耐药后继续靶向治疗的前瞻性证据。

研究具有一定局限：对照组的单药化疗方案为医师自主选择，没有统一标准。研究纳入患者数目未达到预设值。最重要的，研究中入组患者EGFR突变状态未知，仅使用TKI临床获益、疾病控制≥12周这一临床指标，而且未能明确患者的耐药机制。因此，推荐将来的临床试验细化分子分型，明确耐药机制，为靶向药物治疗的优化提供更强证据。

编译自：M Schuler, et al. Afatinib beyond progression in patients with non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Annals of Oncology 27: 417-423, 2016.
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... ZRmzegZqRHnPkjxI#rd

LUX-Lung7：阿法替尼或成非小细胞肺癌靶向治疗明日之星
015年12月18-21日，首届欧洲肿瘤内科学会亚洲区域大会（ESMO-Asia 2015）在新加坡召开。期间，LUX-Lung 7作为全球首个头对头比较第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR -TKI）（阿法替尼）与第一代EGFR -TKI (吉非替尼) 作为一线治疗药物应用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验，其结果在本次会议上首次公布，并迅速成为肺癌领域引人瞩目的焦点。该研究对比了阿法替尼和吉非替尼用于一线治疗EGFR突变（Del19或L858R）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时的疗效和安全性。研究结果显示与吉非替尼相比，阿法替尼显著降低肺癌进展风险和治疗失败风险，并显示了更好的长期获益。该研究中国区主要研究者、中山大学附属肿瘤医院张力教授表示：“如何为NSCLC患者选择适合的EGFR-TKI治疗药物是长期困扰医生的问题，LUX-Lung 7试验结果的公布有着重要的临床指导意义，为医生如何选择EGFR-TKI抑制剂提供了依据，入组的患者中一半以上是亚洲患者，因此对提高我国晚期肺癌的治疗水平意义更大。”
LUX-Lung 7结果发布：阿法替尼将成为最有吸引力的EGFR-TKI

非小细胞肺癌占全部肺癌病例的85%以上，目前虽然已有多种靶向药物用于治疗NSCLC，但随着时间的推移，实际临床应用发现患者仍会出现耐药、疾病出现进展等情况，亟需创新药物延缓癌症进展，延长NSCLC患者生命。


LUX-Lung 7研究是一项前瞻性、随机、开放性IIb期试验，比较阿法替尼和吉非替尼在未接受过治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效与安全性，该试验的主要复合终点为独立审查无进展生存期（PFS）、以及至治疗失败时间 (TTF) 和总生存期（OS），次要终点包括客观有效率、疾病控制率、肿瘤体积缩小、患者报告的结局与安全性。该研究共入组319例（13个国家，64个中心）携带常见EGFR突变（Del19或L858R）的晚期NSCLC患者。入组的患者中一半以上是亚洲患者，95%以上都是IV期患者，两组发生Del19突变患者占58%，L858R突变患者占42%，入组患者以1：1的比例接受每日口服阿法替尼40mg或每日口服吉非替尼250mg。

LUX-Lung 7试验结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼组PFS(HR=0.73; 95% CI, 0.57–0.95; p=0.0165)显著得到提高， 阿法替尼将肺癌进展风险显著降低27%1。随着时间的推移，PFS改善更加显著，治疗第18个月（27%与15%）和第24个月（18%与8%）时阿法替尼组的患者无进展生存率显著高于吉非替尼组，显示了更好的长期获益1。除了PFS优势以外，阿法替尼组患者的至治疗失败的时间TTF（HR=0.73; 95% CI, 0.58–0.92; p= 0.0073)显著延长，与吉非替尼组相比，阿法替尼组治疗失败风险下降27%1。阿法替尼组客观肿瘤有效(肿瘤体积出现具有临床意义的缩小)率高于吉非替尼（70%与56%），中位缓解持续时间时间分别为10.1个月和8.4个月1。阿法替尼在大多数预先定义的临床亚组（包括性别、年龄、人种和EGFR突变类型）中，均获得了稳定的PFS改善效果1。本研究第三个主要复合终点总生存期（OS）数据尚不成熟，将在今年晚些时候发布。

该研究在安全性方面的结果显示两者没有显著差异，阿法替尼与吉非替尼治疗一般耐受良好，两组内发生严重不良事件和因不良事件而停止治疗的患者总体比例相似，两组严重不良事件总体发生率相似（阿法替尼：44.4%，吉非替尼：37.1%)，治疗相关停药事件发生率（6.3%）均较低1。


阿法替尼：精准治疗为更多NSCLC患者带来获益


目前，肺癌的治疗已经进入了精准化时代，根据患者基因突变类型选择靶向治疗药物，将大大提高治疗的有效性。15年8月美国临床肿瘤协会（ASCO）发布了对晚期非小细胞肺癌系统治疗的指南更新，强调对存在 EGFR 敏感型基因突变患者，推荐使用阿法替尼等突破性新药作为一线治疗 。


阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是第一个不可逆性ErbB家族阻滞剂，可抑制应用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶，阿法替尼能够不可逆性地阻断EGFR以及其他ErbB家族的其他相关成员。与第一代可逆的EGFR TKIs不同的是，阿法替尼会与EGFR受体不可逆结合，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而起到治疗癌症的作用。阿法替尼已于2013年7月12日首次获得美国FDA的注册批准，并于2013年9月25日获得欧盟委员会（EC）批准，目前已在60多个国家获准上市。


中国临床肿瘤学会理事长，广东省肺癌研究所所长吴一龙教授评价道：“LUX-Lung 7的试验结果非常振奋人心，为晚期非小细胞肺癌的临床用药和精准治疗提供了重要数据支持，阿法替尼的全新作用机制给更多患者带来独特的治疗获益，为他们争取更多有质量的生存时间，对于推动患者治疗进步具有重要意义。”
参考文献：
1. Park K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring activating EGFR mutations: results of the global, randomized, open-label, Phase IIb trial LUX-Lung 7. LBA2, oral presentation at the ESMO Asia 2015 Congress in Singapore, 18-21 December 2015.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... zL3AMVFoWQViSiAB#rd

LUX-Lung8：首个比较TKI药物治疗晚期肺鳞癌疗效的研究

肺鳞癌 阿法替尼 厄洛替尼 ESMO2014
评论（2人参与）
2014年ESMO大会于9月26日-30日在西班牙马德里召开，当地时间9月27日下午，在非小细胞肺癌口头报告专场，III期临床试验LUX-Lung 8研究数据在大会上公布，结果发现，阿法替尼相较于厄洛替尼应用于晚期肺鳞癌患者在无进展生存方面具有明显优势。（摘要号：1222O）

LUX-Lung 8研究是第一项在晚期肺鳞癌（SCC）患者中直接将两种不同的靶向治疗药物的疗效进行比较的临床试验。纳入的IIIB/IV期肺鳞癌患者之前都接受过≥4个周期铂类为基础的化疗，后疾病出现进展，而且之前没有接受过EGFR-TKI治疗。这些患者被随机分配接受阿法替尼或者厄洛替尼直至疾病进展。2012年3月至2014年1月一共招募了795名患者，计划的初步分析是基于最早的669名患者（阿法替尼335；厄洛替尼334）中的414个PFS事件进行的。

结果显示，与厄洛替尼相比，阿法替尼可显著降低患者的疾病进展风险达18%，并使肿瘤生长延后（独立性评估结果显示，两组的PFS分别为2.4个月和1.9个月）。此外，阿法替尼还可改善次要终点疾病控制率（DCR,两组分别为46%和37%）。阿法替尼治疗组患者的客观应答率（ORR）在数值上高于厄洛替尼治疗组患者（两组分别为5% 和3%）。




在延缓肺癌症状恶化和改善整体健康状况及生活质量方面，阿法替尼组也观察到了有利的变化趋势。与厄洛替尼治疗组相比，阿法替尼治疗组中报告发生咳嗽症状改善、整体健康状况和生活质量改善的患者的百分比显著增高。关键性次要终点总体生存时间（OS）的结果尚未获得，将在研究晚期阶段针对该指标进行评估，并在将来的学术大会上公布相关结果。

加拿大渥太华大学渥太华肿瘤诊疗中心临床及转化医学研究中心主任、此项研究的联合主要研究者Glen D. Goss博士如此评价道：“晚期肺鳞癌预后较差，目前的治疗选择较为有限，LUX-Lung 8研究结果显示，阿法替尼相较于厄洛替尼可为晚期肺鳞癌患者提供无进展生存受益。”

法国巴黎Gustave Roussy肿瘤诊疗中心药物研发部主任、此项研究的联合主要研究者 Jean Charles Soria教授补充说道：“此外，此治疗还对患者的总体健康状况和生活质量带来了有利的影响，上述指标也是医生在治疗这些晚期肺癌患者的时候的重要考量因素。我们对于总体生存结果充满兴趣并翘首以待。”

两个治疗组的重度（≥ 3级）和严重不良事件的总体发生率是相当的。阿法替尼治疗组和厄洛替尼治疗组的重度不良事件（> 3级）发生率分别为 50.2% 和 49.1% 。阿法替尼治疗组> 3级腹泻和口腔炎的发生率高于厄洛替尼治疗组（> 3级的腹泻发生率分别为 9%和 2%；口腔炎发生率则分别为 3%和 0%），而厄洛替尼治疗组> 3级的皮疹/痤疮发生率则高于阿法替尼治疗组（两组分别为9% 和 6%）。

阿法替尼的作用机制有别于厄洛替尼等其他EGFR TKI，仅仅靶向针对 EGFR （ErbB1）发挥作用，而阿法替尼提供持久的、选择性的、完全的ErbB家族阻滞效果。阿法替尼的全新作用机制可带来独特的治疗受益。

LUX-Lung 8 是在晚期肺鳞癌中比较EGFR靶向治疗药物的规模最大的前瞻性临床试验。 LUX-Lung 7则是第二项头对头比较阿法替尼与吉非替尼作为一线治疗药物应用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的临床试验，此项研究目前正在进行之中。

会议专题》》》2014年ESMO大会专题报道

谢谢各位大神