一文读懂免疫治疗三大药物在非小细胞肺癌治疗领域之外的表现

       目前癌症的免疫治疗领域，研究最热的三种药物分别是Opdivo、Keytruda、Tecentriq，其中Opdivo已获批6大适应症；Keytruda获批3大适应症；Tecentriq获批2大适应症。
图一

       三者共同获批的适应症是非小细胞肺癌（NSCLC）。目前看来，在NSCLC的治疗领域，三大药物各有千秋。Opdivo、Tecentriq虽获批二线治疗，但其对PD-L1表达水平没有要求；Keytruda虽跻身一线治疗，但要求PD-L1表达水平≥50%。

       接下来，我们再把目光投到其他癌症领域。

肝癌
       肝癌是全球患病人数在所有肿瘤中排名第6位，死亡人数排名第2位。中国是肝癌的重灾区，全球每年新确诊肝癌病例超过78万，其中39.5万发生在中国。肝癌的治疗选择非常有限，而且预后很差，确诊后平均生存期通常只有7~11个月。

       在肝癌领域，Opdivo要明显领先Keytruda。ASCO-GI大会刚更新的Checkmate-040 I/II期剂量递增研究结果显示，无论是一线给药，还是二线给药，Opdivo均可获得大约20%的应答率（一线23%，二线21%），应答持续期9.9个月，9个月生存率74%。
图二

       更重要的是，Opdivo一线治疗肝细胞癌的III期Checkmate-459研究结果即将在今年7月公布，很可能比临床标准用药索拉非尼更具生存优势。如果获得阳性结果，Opdivo将基于Checkmate-459研究提交上市申请，不仅时间上比Keytruda（Keynote-240研究）领先至少18个月，而且还是一线用药。



结直肠癌
       结直肠癌是全球每年新增人数最多的肿瘤之一，每年新增大约130万人，死亡约70万人。
图三

       Keytruda在2015年11月2日被FDA授予治疗微卫星高度不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）的突破性药物资格，是目前已上市和在研PD-1/PD-L1单抗药物中唯一一个在结直肠癌领域拿到突破性药物资格的。

       在Keynote-016研究中，Keytruda对进展性DNA错配修复（MMR）基因缺失/MSI-H患者中的客观缓解率（ORR）为62%，不过对MMR正常的患者未产生应答。

       对Opdivo来说，我们关注的主要是组合疗法的疗效，包括在MSI-H患者中考察Opdivo联用Yervoy或BMS-986016（LAG-3单抗）的疗效和在非MSI-H患者中考察三联组合Opdivo+ Yervoy+ Cotellic或Darzalex（CD-38单抗）的疗效。

       再来看看Tecentriq的表现。在ASCO2016大会上公布的Ib期结果显示，Tecentriq与MEK抑制剂Cotelliq（cobimetinib）联用的ORR为17%，令人振奋。在代号为Cotezo的III期研究中，Tecentriq单药或与Cotelliq联用还将直接与CRC的标准疗法瑞戈非尼比较。



膀胱癌
       作为全球第9大常见癌症，膀胱癌的治疗选择远不如肺癌丰富，近30年没有什么重大进展，医疗需求极其强烈，同样也是PD-1/PD-L1激烈“竞技”的领域。


        基于一个二期临床数据，FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq用于铂类化疗失败或者进展的晚期膀胱癌。这个二期临床的数据如下：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月；而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4个月。所以，针对膀胱癌，PD-L1表达越高，有效率越高。

图四

       基于一个大型二期临床试验CheckMate-275的临床数据，FDA2017年2月2日批准PD-1抗体Opdivo用于治疗铂类化疗失败或者进展的晚期尿路上皮癌患者。Opdivo单药治疗有效率达19.6%，包括2%的患者肿瘤完全消失；23%的患者肿瘤稳定不进展，所以至少43%的患者肿瘤可以被控制；中位的生存期是8.74个月。     

       再来看看Keytruda的表现。2016年10月21号，默沙东宣布：Keytruda在一个542名晚期膀胱癌患者参与的临床试验中战胜了化疗，患者用Keytruda比化疗活的长，活得好。临床数据如下：使用Keytruda治疗的有效率是21.2%，中位生存期是10.3个月；使用化疗的有效率是11.4%，中位生存期是7.4个月。 据了解，FDA已经受理了Keytruda一线和二线用于膀胱癌的受理申请，最迟6月14 号决定是否批准。
       总之，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗的发展如火如荼，各种药物获批的适应症也在不断增加。这对患者朋友来说是一件实实在在的好事，意味着多了一种选择，多了一份希望。

       遗憾的是，以上三种免疫治疗药物目前均未在国内上市，综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际肿瘤医院就诊。经验丰富的医生会结合患者实际情况和肿瘤新药应用进展为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。可以前期与医院在北京的办公室联系4000077672，提前准备好各种资料及方案。