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[文献解读]食管癌的异质性与进化

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2058 0 donglei 发表于 2017-3-10 17:17:52 |

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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy2 f2 T! a& T' @- G* n; p/ p5 j
Cancer Discov. Aug  2015

& B4 W! v# E) l/ V2 K摘要
* m* ~0 z' a$ {4 ]1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
5 S  `% u6 k( M7 ~2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好0 _1 j( C# x6 \
3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变8 o& ?0 y4 q# f6 c6 ~: O  f
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础
9 L: R$ k8 d$ k背景3 j2 h- P$ h. ^7 h
1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
6 U1 v! v4 j3 V2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
& ]' V4 ]: e8 c* m) i3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变- {7 Z( i( {! e1 v" \% J0 D
图片1.png / \7 s! r5 s# }. ?8 `. I% w6 d
Multi-tumor regions
5 S' {' f7 I; i+ U* [5 v; C0 r- L方法5 }, Q) V1 o& }4 w* V( [
图片2.png
3 z" B1 G; h/ c0 r2 D5 m& s  }结果——体细胞突变的瘤内异质性8 F7 y) ?/ |, t
图片3.png 图片4.png
以EAC005患者为例
6 \5 w! l% y3 [4 Z3 M对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:" K/ O, s6 f- u! n( e2 V
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位. C! L( I1 T/ t# a! v  t' _' H3 t, ^$ H
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中
5 H, s2 f$ [9 F3 `  U2 {# Y3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位
$ y* a3 u% F1 R$ Z4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位/ \9 r1 _4 ^0 n) v* b1 f7 F: F
后三类均属heterogenous突变
2 {, W# {, ]6 F' b/ u9 c 图片5.png 8 G- n4 _; Z, n  f
其余7例患者的进化分析6 K1 I: |: f! T
图片6.png # H( y0 e: G; V. V1 @
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。
% \6 r: R/ T0 W; z$ {$ x  w; Z 图片7.png 7 E) P) N5 l7 K& v" v
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。& c8 x7 X  Y% r6 V
图片8.png
; v2 b% f: [0 O6 E; ?3 N9 C结果显示:
4 H4 e+ k8 q. Q7 }6 M1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变3 Z! y$ ?" i$ Z
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近
% D$ c% v9 x5 q1 r0 U& [( t. C 图片9.png
6 T& ^* x# A) l; a8 c* uM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异, w. Y% h1 A# ]" {4 {
1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
: z. [6 @5 U7 Q) J: f1 I* v2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。) w/ j# P  }7 z% _' |9 L. R
结果——突变频谱的时空解析3 \6 [1 K7 [/ N, G# G
图片10.png
9 l( x7 F' a6 B8 ~! a: J# iTrunk代表早期突变;Branch代表晚期突变
8 \( D0 T; R2 x结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少+ q" y! q/ t! I
图片11.png
" F3 \8 P' ?% K, |: @) t" z; H接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多4 A4 {* ~) Y8 M* d/ I& v5 d! Z
图片12.png ; m6 s' A3 L! i0 B+ T
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
$ A; S4 j" ]3 t) P; P! p6 g讨论
" z1 N7 k6 G2 k5 e: N1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部& c0 k$ U! F, c" n4 E4 X" I6 D
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
. {7 ?- z) g% G$ t( }3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点" }3 M% b3 j4 A6 n0 l) S
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
; H5 l5 V5 x! g1 j! J转自吉因加科技微信订阅号9 s7 i+ w9 A0 R9 ?, C

20160911-文献3:Cancer Discov-Tracking the genomic evolution of esophageal adeno.pdf

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