胆管癌的发病机制 -- 转

胆道恶性肿瘤（Biliary tract cancer）是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其病理类型以腺癌﹑乳头状癌，粘液癌为常见，其中腺癌约占90%。由于其早期诊断困难，大部分患者确诊时已失去手术治疗的机会，其生存率极低。目前，胆道恶性肿瘤总体五年生存率尚不足5%，且近30年来都没有太大变化。根据胆道恶性肿瘤解剖位置的不同可分为肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）、肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma, Klatskin tumors)、远端肝外胆管癌(Distal extrahepatic tumors)和胆囊癌（Gallbladder carcinoma）。其中，以肝门部胆管癌最为常见，约占60-70%。且根据国际疾病分类法（international classification of diseases, ICD）胆囊癌﹑肝门部胆管癌与远端胆管癌又同属于肝外胆管癌（Etrahepatic cholangiocarcinoma, ECC）。目前，胆道恶性肿瘤的发病机制尚未明了，其发病机制和早期诊断方法是肝胆外科正在努力探寻课题之一，本文主要讨论胆管癌（Intrahepatic and Extrahepatic cholangiocarcinoma，包括ICC和ECC）发病机制的研究进展。

　　氮氧化物与胆管癌发病机制

　　研究表明，胆道腺体上皮细胞的恶变和胆道干细胞在胆道恶性肿瘤的发病过程中起了一定的作用，但是，胆道恶性肿瘤主要还是由胆道上皮细胞的恶变而来的。在肝内外胆管癌的发病机制中，炎症和胆汁淤积是两个关键的因素，这两个因素导致胆管细胞DNA损伤﹑碱基错配﹑原癌基因的激活以及抑癌基因的失活。炎症和胆汁淤积导致了细胞因子﹑生长因子﹑胆酸等大量浓聚于病变部位，导致了胆管细胞分子水平的异常，并且促进了异常细胞的增殖和存活。而细胞因子进一步促进了胆管细胞内诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的产生，Jaiswal M等人的研究证明了iNOS在炎症性胆管疾病及胆管癌呈中高表达。iNOS的表达增加促使活性一氧化氮的产生（reactive nitrogen oxide species，RNOS），RNOS可通过脱氨基作用、DNA环的断裂、耗竭谷胱甘肽的储备来诱导DNA的损害,并诱导突变，活性一氧化氮能够使8-羟鸟嘌呤转葡萄糖基酶等DNA修复酶的半胱氨酸残基亚硝基化，进而使DNA修复酶失活，使得细胞自身DNA修复机制无法发挥正常功能，NO还有亚硝基化Caspase9的作用，抑制细胞凋亡。N. Ishimura等人的研究证明了NO水平的升高，导致了依赖于NO的Notch-1表达增高，Notch-1使异常细胞能够耐受凋亡素2配体（necrosis factor-related apoptosisinducing ligand， TRAIL）诱导的凋亡机制，导致了细胞凋亡机制的紊乱，促进了异常细胞的存活（图1）。



图1：iNOS：诱生型一氧化氮合酶，RNOS:活性一氧化氮

　　IL-6与胆管癌发病机制

　　促炎因子IL-6作为一种重要的信号分子在多种肿瘤的发病机制中起着重要作用。例如，最近有研究发现在乳腺癌的发病过程中，IL-6通过提高干细胞存活调节因子Notch-3的表达，促进了肿瘤干细胞存活，其对细胞逃脱凋亡机制意义重大。在胆管癌中，IL-6作为多种原癌基因的上游或下游信号分子，同样也在胆道恶性肿瘤的发病机制中扮演了重要的角色。在胆管癌细胞中，已发现了IL-6的高表达，并且，有报道称在胆管癌患者中IL-6血清水平也高于正常。在炎症组织和肿瘤组织中，IL-6可由细胞自分泌或旁分泌的形式产生，由于其他炎症因子的刺激，IL-6的表达被进一步增强，同时，肿瘤细胞还高表达IL-6的受体gp130，正常状态下的IL-6负反馈调节机制被细胞信号转导抑制因子3 (suppressors of cytokine signaling 3 ,SOCS-3)所阻滞，在肿瘤细胞中，SOCS-3被甲基化，失去正常对IL-6/STAT-3途径的抑制，使该途径表现为持续活化，继而促进抑制凋亡Bcl-2凋亡蛋白家族成员的Mcl-1的转录。使胆管癌能够耐受细胞毒疗法，逃脱凋亡机制。当胆管癌细胞Mcl-1的mRNA被阻断后，胆管癌细胞对于TRAIL介导的凋亡机制重新敏感。脱氧胆酸通过激活EGFR，促使Mcl-1阻遏蛋白的降解，进而激活Mcl-1。另外，Mcl-1的表达还受到MicroRNA29的调节，在肿瘤细胞中，MicroRNA29的减少促进了Mcl-1的过表达。IL-6还能提高肿瘤细胞中端粒酶的活性，因此IL-6能够抑制抑制肿瘤细胞端粒的缩短，导致肿瘤细胞脱离正常的细胞衰老、凋亡机制。此外，IL-6还能激活p44/p42和p38有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs），同样在胆管癌细胞增殖中起了重要作用，活化的MAPK不仅能够进入胞核，使转录因子（transcription factor，TF）活化，进而影响下游的多种与细胞增殖密切相关的蛋白，而且还能够减少细胞周期抑制因子p21的表达，使得细胞周期蛋白（cyclin）与周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDK）的结合活化不受抑制，进而使细胞增殖不受抑制（图2）。
　　

　　
图2：IL-6：白细胞介素6；COX-2：环氧化酶2；cyclin：细胞周期蛋白；CDK：周期蛋白依赖性蛋白激酶；EGFR：表皮生长因子受体

　　EGFR﹑COX-2与胆管癌发病机制

　　受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases，RTK）也是一种在多种肿瘤中过表达﹑与肿瘤密切相关的蛋白。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种与RTK偶联的受体。在胆管癌细胞中，EGFR与其配体的结合变得更为稳定，不易分离，使得EGFR的生物活性大大增强。EGFR二聚体的自身磷酸化，使其下游的p42MAPK﹑p38MAPK等激活，MAPK可通过激活TF激活转录，促进细胞增殖。EGFR还可以被脱氧胆酸所激活，通过磷脂酰肌醇激酶(PI-3K)途径，促进异常细胞存活和增殖。MAPK进一步增加了环氧化酶2（cyclooxygenase 2 COX-2）表达。COX-2通过其抑制凋亡，促进分裂增殖在胆管癌的发病中起了不可忽视的作用。动物实验证明，COX-2可以促进Notch的表达，进而抑制细胞凋亡(图3）。此外，胆汁酸、iNOS、低密度脂蛋白、酪氨酸激酶ErbB-2 脱氧胆酸
　　

　　
　　图3：EGFR：表皮生长因子受体；COX-2：环氧化酶2；PI-3K：磷脂酰肌醇激酶途径；TF：转录因子；MAPK：有丝分裂原激活蛋白激酶。

　　胆管癌相关癌基因﹑抑癌基因

       迄今为止，从胆管癌中已发现出多种致癌性的基因突变，它们的出现频率与肿瘤分期﹑病理类型﹑解剖位置﹑诱发因素等均有关系。众所周之，原癌基因ras﹑抑癌基因p53的异常在各种恶性肿瘤中十分常见，但是在肝内胆管细胞癌中发现ras基因的突变只有20%-54%，而ras基因在胰腺癌中突变率高于90%。尽管胰管和胆道在胚胎起源均起源于内胚层前肠憩室，但它们在肿瘤发病机制上的关系还有待考证。除此之外，K. Ohashi等人的研究称Ki-ras点突变在肝门部胆管癌的形成中起了一定的作用。抑癌基因p53，其正常的生理作用是停滞异常细胞进入细胞周期、阻滞抗凋亡蛋白Bcl-2表达；p53在多种肿瘤中都表现为失去活性，有21.7%-76%的胆管癌患者的肿瘤细胞内发现有p53基因及其相关蛋白mdm-2﹑WAF-1表达异常，p53与起源于肝内小胆管的胆管癌联系更为紧密。在体外实验中，多个对于胆管癌细胞系的研究证实了ErbB-2和Met基因与胆管癌的发生及发展有关。其中，Met被发现在胆管癌产生时有高表达，而EerB-2几乎出现在胆管癌的整个发生发展过程中。ErbB-2作为表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）超家族的一员，其生理作用与EGFR类似，也能够与EGF超家族的其他成员形成二聚体或异二聚体，进而自身磷酸化，通过激活Raf/MAPK途径，导致细胞增殖。ErbB-2和Met的表达刺激了COX-2的产生，COX-2除了自身的抑制细胞凋亡作用之外，还被认为在ErbB-2的作用下可以合成IL-6受体的一个组成亚基，而IL-6自身又可以增强COX-2的转录，这一假说提示我们ErbB-2、COX-2、IL-6三者之间有着密切的联系。此外，在一些胆管癌患者中p16基因﹑DPC4以及APC等抑癌基因也被发现表达异常。

       影响胆管癌的其他因子

       体内及体外实验表明肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）及其受体c-met也在胆管癌中高表达。HGF可促进有丝分裂，在胆管癌中，其受体呈持续的刺激细胞分裂状态。转化生长因子（transforming growth factor，TGF-β）调节细胞的分化、迁徙、凋亡、粘附、血管生成、免疫监视，其抑制肿瘤生长作用已被许多文献证实。TGF-β的受体突变（突变为TβR1）及其信号通路分子smad-4的突变，导致TGF-β信号通路的异常，而这种情况又伴随着周期蛋白cyclinD1过表达，使细胞进入细胞周期，逃脱了正常情况下TGF-β的抑制增殖作用。TGF-β的异常也促使胆管细胞产生纤维化。肿瘤多能够刺激血管生成，进而满足肿瘤生长生存所需要的氧和营养物质，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）能够促进血管形成，而TGF-β能够刺激VEGF的表达，在胆管癌的发病过程中，通过旁分泌和自分泌的的形式，VEGF的产生明显增多。
此外，还有多种因子参与胆管癌的生长﹑侵袭与转移，例如脆性三联组氨酸（fragile histidine triad,FHIT）的超甲基化在肝内胆管癌的生长中发挥了作用。有报道称在胆管癌的生长过程中，雌激素起到了刺激胆管细胞增殖作用，而交感神经，CCK，γ-氨基丁酸被认为对胆管癌增值起到了负调节作用。结缔组织生长因子家族成员WISP1v过表达被认为与肿瘤的侵袭力与转移密切相关。
　　
       前景和展望

　   胆管癌和其他肿瘤的发病机制类似，其发生发展以及转移也是一个多因素，多因子参与的过程，而在这个过程中，各个因素之间也不是孤立的，而是相互关联，相互作用的。对于胆管癌的发病机制及其早期诊断方法的探索是医学工作者努力研究的方向之一。

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Bluest有没有试用过赛来昔布？

我家住在太湖边 发表于 2013-11-9 22:57

                               
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Bluest有没有试用过赛来昔布？

吃过，作用不明显。

@bluest 看了很多你发的帖子，感同身受，我爸也是肝内胆管细胞癌，从刚发现到现在已经五年五个月了，动过手术，现在复发了，还是弥漫性的，伴淋巴转移，昨天淋巴结活检结果出来，低分化胆管细胞癌，免疫组化CD34，CK18，CK19，ki-67均显示阳性，其中KI-67为80%阳性，情况比想象的还要糟糕，从发现淋巴转移到现在已经一个月了，这段时间都畏首畏尾的，生怕哪个决定做错了回不了头了，可是这么拖着也不是办法，人目前精神还很好，我爸还觉得还处于早期状态，我也一直安慰他方法有很多，我们一个个试过来，肯定会有办法的

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