EGFR突变NSCLC患者的MET扩增耐药机制

Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

Engelman等于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是第一代EGFR-TKI的一种继发性耐药机制。MET扩增的耐药机制为MET与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。近几年来，其他学者发现MET扩增也是阿法替尼、AZD9291和CO-1686等新一代EGFR-TKI的重要耐药机制。

EGFR TKI耐药患者的MET扩增分二种情况：EGFR+MET和EGFR+T790M+MET，比例约10-20%。EGFR TKI耐药患者的MET扩增在体内的分布具有时空异质性，在肿瘤的不同进程，原发肿瘤和转移病灶内的分布都可能不一样。

联合用药方案克服MET扩增耐药

MET扩增可致EGFR TKI耐药，但此时EGFR 通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有EGFR TKI的基础上联合MET通路抑制剂。
2014年年会上公布了Capmatinib（INC280）联合吉非替尼，治疗EGFR突变合并MET阳性晚期NSCLC的Ⅰb期研究结果后，吴一龙教授牵头的国际多中心研究团队今年在ASCO大会上继续汇报该项目的Ⅱ期研究结果。其中，IHC++或+++且基因拷贝数（GCN）≥5被定义为MET阳性。
研究共入组83例 EGFR突变（无T790M突变）伴MET阳性的NSCLC患者，入组患者接受Capmatinib400 mg bid联合吉非替尼250 mg qd联合治疗。
Ⅱ期结果显示，双通路抑制剂对于这类患者的客观缓解率（ORR）达31%；选择GCN≥6的患者治疗后，ORR可达50%，疾病控制率（DCR）≥84%。Ⅱ期结果提示，对于EGFR TKI获得性耐药的晚期NSCLC患者，尤其是MET阳性高GCN的患者，MET TKI联合EGFR TKI疗法具有良好的临床治疗前景。
其他类似临床试验有：特罗凯联合卡博替尼，沃利替尼联合AZD9291等。

一些适合联用的MET抑制剂

恩沙替尼的不良反应

最常见药物不良反应为皮疹（49%）。3到4度不良事件为皮疹（12%），乏力（2%），厌食（2%）和搔痒（2%）。

克唑替尼的不良反应

最常见药物不良反应（≥25%）：视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。
严重不良反应：间质性肺炎，QT间隔延长。

卡博替尼的不良反应

最常见药物不良反应（≥25%）：腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。
最常见实验室异常（≥25%）：AST和ALT升高，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶升高，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。
严重不良反应：血栓，伤口并发症，颌骨骨坏死，蛋白尿，可逆性后部白质脑病综合征。

卡帕替尼的不良反应

最常见药物不良反应（≥25%）：：食欲下降、恶心、呕吐和疲劳。
最常见的 3/4 级不良反应事件：乏力（9%）和食欲下降（6%）。
剂量限制性毒性反应：乏力和血清胆红素水平升高。

沃利替尼的不良反应

最常见药物不良反应：恶心，发热，皮疹，食欲减退，呕吐，白细胞下降等。

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