深入解析阿法替尼

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阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于特定类型EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。

剂量和给药方法

阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。

剂量调整

在抗腹泻药物治疗时腹泻2级以上持续2天以上、肾功能不全2级以上、皮疹类2级持续时间长于一周或无法耐受、其它不良反应评价标准3级以上或时暂停阿法替尼，改善至1级以下时，减去10mg剂量重新服用阿法替尼。如果减量至20mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止阿法替尼。

当出现持久性溃疡性角膜炎、间质性肺病、充血性心力衰竭、大疱型剥脱性皮炎或严重药物诱导性肝损伤时，永久停止阿法替尼。

体重、性别、年龄和种族对血药浓度影响不大，但亚洲患者需要减量的比例明显更高。
亚洲NSCLC患者的LUX-Lung 3临床试验中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血药浓度为24.4ng/mL，中位无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，中位无进展生期为11.0月。23位患者进一步减量至20mg，仍维持持久的稳定。
LUX-Lung 6临床试验中28%的患者需要减量，82%发生在服药前六个月，中位无进展生期12.3 Vs 11.0个月。

药物相互作用

阿法替尼的半衰期为37小时，连续服用8天后达到稳态。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。

阿法替尼不是肝CYP450酶抑制剂或诱导剂，是P-gp的底物和抑制剂。避免阿法替尼与强P-gp抑制剂的同时给药，例如利托那韦等。避免阿法替尼与强P-gp诱导剂的同时给药，例如利福平等。

不良反应处理

用阿法替尼治疗肺癌患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这四类不良反应比易瑞沙、特罗凯和凯美纳发生频率更高，程度更严重，但阿法替尼的肝毒性相对较轻。

间质性肺炎：当出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。间质性肺炎发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。

腹泻：应避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等，推荐小米粥和热苹果泥。注意腹部的保暖，清洁臀部和肛周，避免感染。
腹泻症状较轻时：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。
易蒙停的使用方法（不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻）：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，停服阿法替尼。

甲沟炎：聚维酮碘溶液等。
胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。

口腔溃疡：聚维酮碘溶液、康复新液、Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。

抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。

临床数据

LUX-Lung3和LUX-Lung6临床试验结果显示，与培美曲塞加顺铂或吉西他滨加顺铂相比，阿法替尼一线治疗患有EGFR 突变阳性晚期NSCLC的疗效更好，与易瑞沙和特罗凯类似。
LUX-Lung7临床试验直接比较阿法替尼和易瑞沙作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。与易瑞沙相比，阿法替尼显著改善无进展生存期和至治疗失败时间，以及提高总体缓解率，见图1，而不影响总体健康相关生活质量、安全性和耐受性。但俩药的中位总生存期没有显著性差异（27.9 vs 24.5个月，p=0.2580）。

阿法替尼对EGFR外显子18突变等少见EGFR突变NSCLC的疗效强于其它EGFR-TKI，见图2。

阿法替尼对于EGFR EXON20 S768I、C797S和A763_Y764insFQEA突变，HER2 P780_Y781insGSP突变敏感，而对于EGFR T790M和HER2 YVMA突变，阿法替尼40mg每天一次时的血药浓度（约60nM）不足以抑制肿瘤，由于药物副作用的限制，剂量无法进一步提高。为此，Daniel B Costa设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案，每周280mg一次（周一40mg*7，周二-周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用，一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展，见表1。一项阿法替尼高剂量间歇式给药方案的一期临床（NCT01647711）已经完成，等其结果公布后，可根据临床数据进一步改进服药方案。

LUX-Lung1临床试验是阿法替尼对比安慰剂治疗用于既往行1-2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼的客观有效率11%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期10.8，未成达到临床终点。

LUX-Lung8临床试验直接比较阿法替尼和特罗凯在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中接受这两种EGFR靶向药物的疗效和安全性。该研究共纳入795例患者，入组前并未要求筛选EGFR突变。阿法替尼组和特罗凯组相比, 延长了无进展生存期（2.6 vs 1.9个月，P=0.0103）和总生存期（7.9 vs 6.8个月，P=0.0077），两组的客观缓解率分别为6%和3%（P=0.055 1）。阿法替尼组有较多的3度以上腹泻和3度黏膜炎，特罗凯组有较多的3度皮疹/痤疮。两组均有治疗相关性死亡，其中阿法替尼组有6例，特罗凯组有5例, 死亡原因包括间质性肺病、肺炎、急性肾功能衰竭。

LUX-Lung8临床试验阿法替尼组中有15例肺鳞癌患者获得持久有效响应，中位无进展生存期16.2个月，中位总生存期23.1个月。对其中9例患者进行二代测序，发现EGFR、EebB2、EebB4、MLL、PIK3CA和KEAP1结构变异的频率明显更高见图3。将患者血浆进行MALDI质谱分析，根据8个质谱峰将患者分为VeriStart Good（G）或VeriStrat Poor（P）组，这9例患者的VeriStart Good状态比例更高，见图4。

脑实质和脑膜转移

阿法替尼血脑屏障的穿透性很弱，脑脊液中的血药浓度为血浆中的0.7%-1.4%。但由于阿法替尼的EGFR抑制剂能力很强，脑脊液中的血药浓度（约1nM）已经超过EGFR IC50值（0.5nM），理论上足以抑制脑转移瘤生长。LUX-Lung3和6临床试验中有91例脑转移患者，其中24例已经接受过全脑放疗，疗效见表2和图5。

CUP临床试验是阿法替尼（50mg）治疗用于经过含铂化疗及至少24周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，共541例患者，有100例脑转移患者，其中61例携带EGFR敏感突变。对68例脑转移患者的疗效进行了回顾分析，88%之前接受过全脑放疗，客观有效率为18%，颅内有效率14%（5/35），治疗失败时间3.6个月，总生存期9.8个月。

Akihiro Tamiya回顾分析了阿法替尼治疗11例EGFG突变脑膜转NSCLC的情况，绝大多数患者之前均接受过化疗和EGFR-TKI治疗，检测了4例患者的脑脊液EGFR基因突变，均无T790M突变。11例患者中2例肿瘤部分缓解，无进展时间分别为309天和171天，见表3。

阿法替尼的耐药机制可分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M突变；②旁路激活，如MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）；④下游信号通路激活。T790M突变约占阿法替尼继发耐药类型的50%，其中EGFR Del 19突变患者发生T790M继发耐药突变的概率比EGFR L858R突变患者高的多。