肺鳞癌的靶向治疗进展

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肺鳞癌（SCC）约占非小细胞肺癌（NSCLC）的30%，90%与吸烟有关，中央型多见，倍增时间较长1。虽然肺鳞癌及肺腺癌均发生于同一器官，但在基因组学方面有显著差别。关于晚期肺腺癌，随着EGFR、ALK和ROS1等驱动基因的逐步明确，针对相应驱动基因的靶向治疗药物在临床上得到广泛应用。但肺鳞癌却缺少可利用的基因突变，迄今肺鳞癌的靶向治疗研究进展缓慢2。

肺鳞癌基因组图谱

目前，国内外研究者采用全基因组测序和全外显子组测序对肺鳞癌样本进行检测，全面分析了肺鳞癌遗传改变谱，为肺鳞癌的靶向治疗提供了潜在的分子靶点。

2012年，癌症基因组图谱（TCGA）计划的研究人员对178例肺鳞癌进行了全面的基因组检测。研究结果：平均每个肿瘤含有360个外显子突变、165个基因组重排、323个拷贝数变异。在178例肺鳞癌患者中，96％的患者基因组中至少存在一个突变位点，见图1，图2。肺鳞癌较少具有编码受体酪氨酸激酶的基因突变，更多的是PTEN、NOTCH1、RB1等抑癌基因的功能缺失，在CDKN2A/RB1（细胞周期调控），NFE2L2/KEAP1/CUL3（氧化应激反应），PI3K/AKT（凋亡信号）和SOX2/TP63/NOTCH1（鳞状细胞分化）等信号通路中出现高频基因改变3。

上海复旦大学肿瘤中心胸外科陈海泉等研究了310例手术切除的SCC标本，通过直接测序，对标本中的EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、AKT1和DDR2基因突变，以及ALK和RET基因重排等进行检测。310例标本中共确定了95例含有少量腺癌成分（＜10%）的肺鳞癌（SCC-mGC），另215例为单纯SCC。95例SCC-mGC标本中，共发现26例（27.4%）已知致癌基因突变。其中EGFR突变10例，KRAS突变7例，PIK3CA突变3例，BRAF及HER2突变各1例。此外，还有EGFR/PIK3CA和KRAS/PIK3CA双突变基因各1例，EML4-ALK融合基因2例。215例纯SCC标本中，有10例（4.7%）带有突变基因。其中包括PIK3CA突变7例，AKT1、DDR2和EGFR突变各1例。未发现RET重排。与单纯SCC组相比，SCC-mGC组带有已知致癌基因突变的比例明显更高（27.4% VS 4.7%）。所有的KRAS突变均出现在SCC-mGC组4。

中国医学科学院肿瘤医院的陶丹等采用NGS检测159例肺鳞癌患者的50个原癌基因和抑癌基因，采用FISH检测250例肺鳞癌患者的FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、CCND1、SOX2、CDKN2A、PTEN等8个基因的拷贝数变异情况，采用IHC检测PTEN蛋白的表达情况5。

检测结果发现，在被检测的50个癌基因和抑癌基因中，有10个基因出现突变，分别为：TP53（56％）、CDKN2A（8.8％）、PI3KCA（8.8％）、KRAS（4.4％）、EGFR（3.1％）、FBXW7（2.5%）、、PTEN（2.5％）、FGFR3（1.2％）、AKT1（1.3％）、KIT（0.6％）。5％的患者出现双突变，而15.1％的患者出现共突变，TP53是最常见的与其他基因合并突变的基因。

在250例肺鳞癌中，FGFR1扩增、EGFR扩增、HER2扩增、PDGFRA扩增、CCND1扩增、SOX2扩增、CDKN2A缺失、PTEN基因缺失及PTEN蛋白表达缺失的发生率分别为13.7%、12.6%、10.2%、7.7% 、11.0%、32.1%、21.5%、17.9%及43.5%。其中FGFR1扩增、CCND1扩增及SOX2基因扩增与吸烟显著相关。

不同研究的肺鳞癌基因图谱存在差异，与检测方法和患者临床病理特征不同有关。

晚期肺鳞癌治疗现状1

一线治疗

晚期肺鳞癌EGFR突变阳性使用吉非替尼、厄罗替尼或阿法替尼，ALK融合或ROS1融合阳性使用克唑替尼，EGFR、ALK和ROS1阴性且PD-L1表达强阳使用Pembrolizumab，其它情况使用化疗方案。EGFR单抗Necitumumab于2015年被FDA批准用于联合含铂化疗一线治疗肺鳞癌，然而总生存期仅提高1.6个月，收益有限未被纳入NCCN治疗指南。

二线治疗

EGFR突变：奥希替尼。
ALK融合：色瑞替尼，艾乐替尼。
PD-1/PD-L1抑制剂：Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab。
化疗：吉西他滨，多西紫杉醇，多西紫杉醇联合雷莫芦单抗。

FDA于2016年4月扩展了阿法替尼的适应症范围，批准其用于经铂为基础的化疗治疗后进展的晚期肺鳞癌患者的二线治疗，但仍未纳入NCCN治疗指南。

其它治疗靶点

MET扩增或EXON 14跳跃突变：克唑替尼。

HER2突变：阿法替尼，曲妥珠单抗联合长春瑞滨或多西他赛。

BRAFV600E突变：威罗菲尼，达拉非尼，达拉非尼联合曲美替尼。

RET融合：卡博替尼，凡德他尼，凡德他尼联合依维莫司。

潜在治疗靶点

肺鳞癌除了EGFR、ALK、ROS1、MET、RET、HER2和BRAF等7个罕见可治疗靶点之外，还有DDR2、FGFR1、CDKN2A、PTEN-PI3K/AKT等潜在治疗靶点在临床试验中。由于肺鳞癌基因突变种类多而且多数是共存的，很少依赖于某个单独的基因异常，如何选择合适的生物标志物和药物成为难点2,6。

DDR2突变

DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。DDR2突变具有随机性，不存在热点区域。Hammerman等筛查了277例肺鳞癌患者，发现9个突变位点（3.2%），在13个肺鳞癌细胞系中也发现2个突变位点，见图37。苗立云对86例肺鳞癌患者的组织样本进行直接测序，发现4例患者有3种错义突变：S131C，G531V，T681I，另有7例患者有4种同义点突变：L100L，H136H，G502G，H520H。并对三种错义突变做了裸鼠体内成瘤实验，发现只有S131C突变具有成瘤能力，提示可能并不是所有的DDR2突变是可治疗的靶点8。

相关药物：Dasatinib，Nilotinib。
相关临床试验：

Dasatinib治疗具有DDR2突变的ⅢB或Ⅳ期肺鳞癌患者的Ⅱ期临床试验（NCT01514864）。

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PTEN-PI3K/AKT信号通路

PTEN- PI3K/ AKT信号通路的失调与肿瘤发生、发展密切相关。PIK3CA是一种原癌基因，其突变约80%发生在螺旋区（exon9）和激酶区（exon20）这两个热点区域，其中最常见的三个突变是外显子20上的H1047R，外显子9上的E542K和E545K。PTEN是一个PIP3-磷酸酶，与PI3K的功能相反。PIK3CA突变可与其他致癌基因同时存在。PI3Ks抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂单药或者联合化疗或联合其它TKIs治疗NSCLC的一些临床试验均未取得阳性结果，提示PTEN-PI3K/AKT信号通路中的基因异常可能并不是NSCLC的驱动基因，而是一种乘客突变10,11,12,13。

相关药物：Buparlisib（BKM120），Taselisib（GDC-0032），依维莫司。
相关临床试验：

Buparlisib一线治疗PI3K信号通路激活NSCLC的II期临床（NCT01820325），临床组内有30例鳞癌患者，其中6例PIK3CA突变，8例PTEN突变，总有效率0%。鳞癌患者亚组的中位无进展生存期为2.79个月13。

Buparlisib联合多西他塞二线治疗PI3K信号通路激活肺鳞癌的II期临床（NCT01911325），临床组内有6例鳞癌患者，总有效率6%，临床试验已经终止14。

Taselisib治疗PIK3CA突变晚期肺鳞癌的II期临床（NCT02154490）。

FGFR1扩增

FGFR家族（FGFR1-4）主要参与调节细胞增殖、凋亡、迁移以及新生血管生成等多个过程。FGFR1-4突变在肺鳞癌中的作用和相关机制尚不清楚。FGFR1扩增是一种由吸烟导致的原癌基因改变，可激活下游信号通路，影响肺鳞癌的发生和发展15。
相关药物：AZD4547，BGJ398，Dovitinib，Lucitanib。
相关临床试验：

AZD4547的一项I期临床试验（NCT00979134），15例FGFR1扩增（FISH ratio≥2）复治晚期肺鳞癌，7例FISH ratio =2-2.8，8例FISH ratio＞2.8。1例（FISH＞2.8）部分缓解，4例稳定15。

针对FGFR1扩增的晚期肺鳞癌II期临床试验（NCT02154490）正进行中。

BGJ398的I期临床试验（NCT01004224），3例FGFR1扩增晚期肺鳞癌中有1例（FISH ratio=2.6）部分缓解，BGJ398剂量为100mg每天，无进展生存期超过3个月。该临床正进行中16。

Dovitinib的II期临床试验（NCT01861197），26例FGFR1扩增晚期肺鳞癌，Dovitinib服用5天（每天500mg）停2天，客观有效率11.5%，疾病控制率50%，中位无进展生存期2.9个月，中位总生存期5个月17。

Lucitanib的II期临床试验（NCT02109016），4例晚期肺鳞癌中3例稳定。

CDKN2A突变

周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中，都存在CDK4/6基因异常，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势2。
相关药物：Palbociclib，Abemaciclib，Ribociclib。
相关临床试验：

Palbociclib治疗CDK4/6激活的肿瘤（CDK4/6扩增或突变，CCND1/3扩增，或CDKN2A突变）的晚期肺鳞癌的II期临床（NCT02154490）。

Abemaciclib的Ⅰ期临床试验（NCT01394016）中，NSCLC 68例，其中Kras突变型患者29例。4例患者肿瘤部分缓解，PFS≥12月，其中1例为Kras突变型，1例为Kras野生型鳞癌，合并CDKN2A缺失。在28例kras突变型腺癌中，4例患者同时合并有TP53突变，患者的肿瘤体积均有缩小；另外有4例患者同时合并有STK11/LKB1突变，患者的肿瘤体积也均有缩小18。

Abemaciclib治疗经治晚期肺鳞癌的II期临床（NCT02450539）和Abemaciclib治疗KRAS突变晚期NSCLC的III期临床试验（NCT02152631）正在进行中。

TP53突变

TP53基因是一种重要的抑癌基因，其编码的TP53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导细胞凋亡等方面均具有关键性作用。TP53基因突变是肺鳞癌普遍存在的遗传改变，并且在肺鳞癌的发生、发展过程中起到重要促进作用。TP53突变与肿瘤细胞对铂类化疗药的耐药性相关，但不影响紫杉醇类药的敏感性。

TP53基因突变，导致细胞周期G1/S检查点缺失。细胞周期G1/S检查点缺失的肿瘤依赖Wee1激酶在G2/M修复受损的DNA，从而阻止细胞周期延长。

TP53基因突变多为错义突变（missensemutation），最常发生于位于5、6、7、8外显子的保守区，见图419。

FGFR1-3融合

陈海泉等对1238例非小细胞肺癌经过RT-PCR直接测序，发现了14种已知的FGFR1-3融合基因，其中鳞癌里3.5%（11/312），腺癌里0.6%（6/1016），与EGFR、KRAS、HER2和ALK等驱动基因没有共存。FGFR1-3融合的临床病理学特征是男性，吸烟，鳞癌，病灶大于3cm20。BGJ398等FGFR抑制剂对FGFR1-3融合肿瘤细胞有效，但尚无临床数据报道21。