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本帖最后由 虎光着 于 2018-8-2 17:38 编辑
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, R4 m/ }: Z; e" ~& b【摘要】 恶性黑色素瘤是由皮肤等器官黑色素细胞产生的肿瘤,该病多见于中老年人,其常见 发生部位为皮肤、眼部、肛周等,少数可发生于鼻腔、鼻窦、口腔、喉部、脑脊膜、胆囊、消化道、骨、肺、肾上腺等,原发于肝脏的恶性黑色素瘤临床极为罕见。 原发性黑色素瘤主要临床表现为肝大、黄疸、消 瘦、肝区叩击痛等,表现特异性不强,其诊断需借助于病理学及免疫组织化学染色支持,并结合临床排除其他部位恶性黑色素瘤生长可能。 在治疗方面,目前国内外肝脏原发性恶性黑色素瘤无特效的治 疗方法。 对于单发或肿瘤体积相对较小的个体可考虑积极手术治疗,多发及体积较大者可行放射及化学治疗、免疫调节治疗。 但一般情况下,原发性黑色素瘤预后相对较差。 【关键词】 肝; 恶性黑色素瘤; 诊治进展
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Advances in the diagnosis and treatment ofprimary malignant melanoma of the liver Li Zhihui 1,2 , Yun Xiaojing 2 , Yang Maowu 2 畅 1 Binzhou Medical College Postgraduate Students, Binzhou 256603, China; 2 Department of Gastroenterology, LiaochengCity Second People′s Hospital of Shandong Province,Liaocheng 252600,China Corresponding author:Li Zhihui,Email:lizhihui1228@sina.com
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目前国内外尚无肝脏原发性恶性黑色素瘤的流 行病学资料,现有的资料均为个案报道,由此可以看 出该病为临床极为罕见疾病。 原发性肝脏恶性黑色素瘤临床表现以肝区不适及消化道症状为主,明确 诊断需有病理学结果,同时需结合临床。 治疗方法 包括手术、放射治疗、化学治疗及免疫调节治疗,但 预后较差。 本文旨在通过总结原发性肝脏恶性黑色素瘤的发病特点、临床表现、诊断、治疗、预后等,以 达到进一步提高对该病认识的目的。
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一、 发病情况及机制 1.发病情况:恶性黑色素瘤多见于中老年人, 其常见发生部位为皮肤、眼部、肛周等,少数可发生 于鼻腔、鼻窦、口腔、喉部、脑脊膜、胆囊、消化道、骨、肺、肾上腺等。 黑色素细胞是由胚胎时期的神经嵴 进化发育而来,神经嵴细胞在胚胎发育过程中可到 处迁移及定居,其衍生物可涉及内、中、外三个胚层, 故体内各组织均有发生原发性恶性黑色素瘤的可能性,由此可得出推论:肝脏是可以出现原发性恶黑 的。 但从目前全球报道来看,该病确实罕见,因此目 前国内外尚无肝脏原发性恶性黑色素瘤的流行病学 资料,通过以“原发性肝脏恶性黑色素瘤”为检索词 进行文献检索,我国有记载以来共检索到相关文献共计 15 例。 通过 PubMed 检索国外资料,共检索 7 例,且均为 20 世纪 70 年代以前资料,此后至今的 40 年再无该病报道。 2.发病机制:研究表明,表皮黑色素细胞和皮 肤痣细胞是恶性黑色素瘤的起源部位,这两类细胞 均是由神经嵴发育而来的[1] 。其发生恶变的病因 可能为种族、遗传、创伤、刺激、病毒、日光、 免疫等[2] 。 关于黏膜恶性黑色素瘤发生的具体机制,目 前尚不清楚。 多数学者认为,对于未暴露在日光下的部位发生的恶性黑色素瘤,可能是由于日光作用 使得暴露部位如皮肤或黏膜释放一种物质,这种物 质可以进入血液循环,日光循环因子再作用于人体 非暴露区皮肤或黏膜的黑色素母细胞所致[3-4] 。 还 有学者认为,可能在损伤因素(如放射线和局部细 胞所产生的生长因子)作用下,其黑色素细胞增生, 进而发展为恶性黑色素瘤[5-6] 。 关于食管恶性黑色 素瘤的起源,一些学者认为其起源于胚胎时期移位 的黑色素细胞[7-8] ,其中,消化道黏膜存在黑色素细 胞可以支持上述观点,主要部位是直肠,并且已通过 免疫组织化学染色得到证实[9] 。而关于实质性脏 器发生的恶性黑色素瘤,其起源和发病机制尚不 清楚。 目前全球对该病报道极为有限,且多为个案报 道,对其确切发病机制尚无法阐明。 黑色素细胞起 源于胚胎时期的神经嵴,神经嵴细胞在胚胎发育过程中可到处迁延定居,其衍生物遍布外、中、内三胚 层。 从理论上来讲,机体各组织器官均有发生恶性 黑色素瘤可能。 恶性黑色素瘤细胞形态多种多样, 具有多形性的特点,如上皮样、梭形或怪异形,核仁常常较大,且常有粗大的嗜酸性核仁,核分裂象多 见,细胞质较为丰富,对于典型的黑色素细胞胞质内 含有明显的黑色素颗粒。 有学者认为 CXCL-8 在恶 性黑色素瘤发生发展过程中起了决定性作用,CX- CL-8 可以加速肿瘤细胞血管的生成和细胞的增殖, 而 CXCL-8 受体 CXCR1和 CXCR2 通过调节 CXCL- 8 的分泌而介导了恶性黑色素瘤细胞的浸润和转移 过程[12] 。 % w* a3 Y5 s3 N* ~
二、 临床特点 恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤,预后差,早期易发生转移,转移率较高,20%的病例可发生转 移[10] 。 临床上,恶性黑色素瘤多见于 30 岁以上成 人,好发于皮肤、眼、外阴、直肠、肛门、生殖道、消化道、副鼻窦、腮腺等,但罕见原发于肝脏的恶性黑色 素瘤[11] 。 原发于肝脏的恶性黑色素瘤目前全世界 亦较为罕见,搜索相关文献,我国共计报道 15 例,发 病年龄由27 ~64 岁不等,其中以男性偏多。 其临床 表现特异性不强,有纳差、恶心、消瘦、乏力、肝区疼 痛等,个别患者无明显症状体征,为体检发现。 查体 可触及右肋下肿块。肿块多见于肝右叶,直径 1畅8 ~ 16 cm(平均 8畅8 cm)。 复习相关文献报道,发现多 发生于肝右叶。 通过分析国内的病例我们发现,该 病的临床表现及体征均无特异性,单纯依靠临床该病无法确诊该病,但我们应该想到该病的可能。
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三、 诊断 由于恶性黑色素瘤临床表现特异性不强,其诊 断需结合影像学(包括超声、CT、MRI 等)、病理组织 学及免疫组化综合分析。 1.影像学方面:肝脏恶性黑色素瘤的超声和CT 检查多表现为肝脏增大,肝内单发、多发占位病 变或弥漫性、结节性改变,占位性病变可为实性、囊 性、囊实性改变,但上述改变无明显特异性,与其他 肝脏恶性肿瘤无法区分,超声亦如此,所以,超声、CT 对该病诊断及鉴别诊断帮助不大。 Furuta 等[13] 认为,MRI 是诊断恶性黑色素瘤的最佳影像检查方 法。 这是由于黑色素能分泌出一种较稳定的游离根,这种游离根具有顺磁性,能使 T1 加权呈高信号、 T2 加权呈低信号,因此,MRI 是诊断恶性黑色素瘤 的最佳影像检查方法。 2.病理学方面:肝脏恶性黑色素瘤病理学特点与其他部位如皮肤、眼部等恶黑病理学特点基本一 致。 其细胞学形态及组织学类型具有多样性。 在光 镜下观察细胞排列结构及形态,其特点多种多样,黑 色素数量多少不等。其组织学特点主要表现为:肿 瘤细胞呈条索样或巢状,瘤细胞形态多种多样,如多 角形、圆形、卵圆形,胞质丰富,细胞核大,核仁较为 明显,呈嗜酸性,核分裂象多见,细胞内可有黑色素颗粒,由于切片及取材等因素部分细胞内可能没有 黑色素颗粒,这是导致诊断困难的原因之一。 故行 病理学送检时,取材是相当重要的。 肿瘤细胞强表 达 HMB45、S-100、Vimentin 和 Melanoma-pan。 3.诊断标准:对于肝脏恶性黑色素瘤目前国际 间无明确及统一的诊断标准,亦无相关指南共识意 见可供参考。 张禹等[14] 复习相关文献后提出以下诊断标准包括三个必要指标: (1)组织病理学支持; (2)无其他部位黑素瘤证据; (3)无不明类型的皮肤 病变以及眼部手术史。 三个次要条件: (1)单发病 变; (2)多发病变,且在这些多发病变中至少有一个 病变直径大于 5 cm; (3)如患者死亡,行尸体解剖检 查,进一步排除隐匿性原发灶。 如具备以上三个必 要条件 +一个次要条件基本可以支持诊断。 而我们认为上述标准有待商榷,认为只要具备 以下三条基本可支持诊断: (1)组织病理学 +免疫组 化支持; (2)经过仔细及询问病史及体格检查、辅助检 查等方式未发现除肝脏外其他病变发生部位; (3)既 往有皮肤黑色素病变及眼部病变等相关手术史。 本文统计病例中,其中手术确诊 8 例,单纯病理 确诊 7 例,病理 +免疫组化确诊 8 例。 我们确诊的 一例患者通过初步的病史采集、询问病史,并结合影像学检查,开始考虑肝癌可能性较大,但检测甲胎蛋 白正常,这与肝癌诊断不符,行肝穿刺并取病理活检 示穿刺条布满黑色斑点,考虑恶性黑色素瘤,并行免 疫组化进一步确诊,免疫组化结果显示肿瘤细胞强表达 S-100、HMB45、Hep-1,从而确诊。 对患者进行详细的体格检查,胃镜、肠镜、CT 等检查,未发现皮 肤、眼部、消化道及其他部位有病变。 故基本符合原 发性恶性黑色素瘤诊断。 因诊断原发性恶性黑色素瘤无统一诊断标准,回顾分析我国 15 例病例资料,如按照上述标准诊断 则基本符合。 但这 15 例病例均未进行尸检,虽然常 规检查未发现其他部位黑色素瘤病灶证据,但也不 能绝对排除转移性的可能,笔者认为原因如下:(1)有些病灶生长部位较为隐匿,病灶较小,通过查体及 相关检查难以发现;(2)有些病灶由于各种器械、设 备或人为因素而未能发现;(3)病变可能为转移性, 但因患者一般体质较差,无法耐受进一步的相关检查;(4)约有 10% ~20%的恶性黑色素瘤甚至在出 现转移灶并确诊后,仍然找不到原发灶,不能完全除 外原发灶隐匿的情况;(5)均未行 Pet-CT 检查。
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四、 鉴别诊断 原发性肝脏恶性黑色素瘤需结合肿瘤的发生部 位及形态学特点与其他肝脏肿瘤进行鉴别。 (1)转 移性肝脏恶性黑色素瘤:肝脏转移约占全部恶性黑 色素瘤的 10% ~20%,可原发于皮肤、眼部、外阴、 生殖道、消化道等。 原发者一般是单发病变,而转移者常为多个或多个融合成团。 其与原发性肝脏恶性 黑色素瘤的关健区别点为临床检查、消化内镜及影 像学上均未发现除肝脏以外其他部位的病变; (2) 肝脏低分化癌:其形态学上与肝脏恶性黑色素瘤相 似,但免疫组化方面,肝细胞癌和胆管腺癌总是表达 上皮性标记,如 CKpan、EMA 等,而恶性黑色素瘤往往表达 HMB45、 S-100、Vimentin 和 Melanoma-pan; (3)转移瘤:肝脏是恶性肿瘤常见的转移脏器,肿瘤 原发部位常见胃肠道、胰腺、卵巢等。 临床、肿瘤标 记物检查及影像学检查有助于发现原发病灶,免疫 组化可进一步进行鉴别; (4)淋巴瘤:某些肝脏的淋 巴瘤组织学表现也可似恶性黑色素瘤,免疫组化结 果显示淋巴瘤患者 CD45 阳性,而恶黑主要为 HMB- 45 阳性; (5)肝脏胚胎性肿瘤:如肝母细胞瘤,也可 有恶性黑色素瘤的形态学特征,但前者主要见于年 轻人,免疫组化显示肿瘤细胞双向分化,表达 CK- pan、EMA 等;(6)血管平滑肌脂肪瘤; (7)神经内分 泌肿瘤、滑膜肉瘤等。 五、治疗 目前肝脏恶性黑色素瘤尚无特效治疗方法。 (1)通过复习文献发现,原发性肝脏恶性黑色素瘤 多发生于肝右叶,对于病变较为局限,肿瘤直径较小 的病灶仍建议积极手术彻底切除,根据病理及免疫 组化,术中情况决定是否行化疗治疗; (2)对于病变 范围较大或多发及弥漫性病变,多考虑采用姑息治 疗,如化学治疗、放射治疗及免疫调节治疗等。 在临 床诊治过程中,需尽量选用能使患者受益最大的方法,并最大程度地提高患者的生存治疗及生活质量。 通过对本组文献报道病例分析,笔者体会如下: (1)肝脏原发性恶性黑色素瘤的临床特征无特异性; (2)遇到不明原因肝脏肿大患者应积极寻找病 因。 完善各项实验室、肿瘤学及影像学检查; (3)超 声及 CT 改变无特异性,MRI 具有一定的特异性,建 议可疑病例均应行此检查; (4)当常规无创检查仍 不能确定诊断时,在无禁忌证的前提下,应积极行超 声引导下的肝脏组织活检。 且活检组织应尽可能多 的进行多种染色及免疫组化检查。 病理是确诊的金标准; (5) 应排除其它部位恶性黑色素瘤的可能; (6)肝脏原发性恶性黑色素瘤确实罕见,一旦发现 应及时报道,以供临床借鉴。
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