抗癌鸡尾酒（三联生活周刊2012.15摘）

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癌细胞就像细菌一样，能够对抗癌药产生抗性突变，导致药效大减。新的思路是同时使用几种不同的抗癌药，希望能减少抗性出现的概率。文/袁越
达尔文的伟大之处，不仅限于写出了那本《物种起源》，为生物进化找到了依据，更是因为他在这本书里提出的适者生存理论可以用来解释很多生命现象。比如，病菌产生抗性这件事就是该理论的必然结果。
举例来说，该理论预言，当细菌遭遇到来自抗生素的生存压力时，只要细菌样本数量足够大，必然会有个把细菌发生基因突变，获得了针对该抗生素的抵抗能力。于是这个细菌活了下来并迅速繁殖，最终代替了原来的菌株，导致该抗生素失效。
该理论还预言，细菌并不会主动去产生抗性，抗性的产生是一个随机发生的小概率事件，其发生频率在大多数情况下严格遵循数学定律。举例来说，如果某菌株对抗生素A产生抗性的概率是百分之一，对抗生素B产生抗性的概率是千分之一，那么该菌株同时对A和B产生抗性的概率是前两个数字相乘的结果，即十万分之一。当年美籍华裔科学家何大一就是利用了这一特点，设计出了抗艾滋病的鸡尾酒疗法，将已知有效的2~4种抗艾滋病药物合起来一起使用，最大限度地降低HIV病毒进化出多重抗性的概率。
那么，这套思路能否运用到抗癌领域呢？这个想法在几年前还属于天方夜谭，因为过去的医生们没有把癌症和传染病联系在一起，总以为细胞一旦发生癌变就固定了。但是，随着基因测序技术的进步，人们发现癌细胞其实也是在变化的，一个病人体内不同位置、不同时期的癌细胞很可能有着完全不同的基因突变。换句话说，癌的发展过程就像生物进化，是树枝形的。先是一个正常体细胞因为基因突变而摆脱生长控制，成为癌细胞；等到癌细胞慢慢长成肿瘤后，又会有一个细胞通过基因突变而获得了迁移的能力，转移到人体的其他组织或器官继续生长；如果此时加入一种抗癌药，对癌细胞施加压力，时间长了总会有个把癌细胞因为突变而产生出抗性，绕过抗癌药，继续生长扩散。
事实上，这就是大多数癌症一直无法根治的主要原因。
那么有没有可能仿照抗艾鸡尾酒疗法，给癌细胞也调制一杯抗癌鸡尾酒呢？答案似乎是肯定的。不久前的一次抗癌临床试验就为我们演示了什么叫做无心插柳柳成荫。
这次临床试验要检验的新药叫做Cabozantinib，简称卡波（cabo）。此药的设计功能是阻断癌细胞表面的c-MET受体，该受体让癌细胞具备了扩散的能力，所以医生们希望卡波能够防止前列腺癌扩散到骨头中去，导致骨癌，这种情况在前列腺癌症患者当中经常发生，是前列腺癌的危险所在。
研究人员为108名晚期前列腺癌患者施药，结果令人惊讶的好，82名患者的肿瘤要么明显缩小，要么干脆消失。如此显著的疗效让医生们大吃一惊，他们以前曾经试验过其他一些防扩散的抗癌药，没有一种具备卡波这样神奇的效果。
进一步研究终于找到了原因所在。原来卡波还有一种事先没想到的功能，那就是切断肿瘤的血液供应，将癌细胞饿死。也就是说，卡波同事具有两种不同的疗效，这就减少了癌细胞进化出抗性的概率，最终导致癌细胞“躲得过初一躲不了十五”。
那么，有没有可能是因为“切断肿瘤血液供应”这个功能单独造成的效果呢？答案是否定的。作为抗癌新思路，近年来有一批专门切断肿瘤血液供应的新药问世，但无一例外都导致癌细胞产生了抗性，疗效不佳。比如，作为美国FDA批准的首个抑制肿瘤血管生长的标志性抗癌药，阿瓦斯汀（Avastin）在刚出来的时候被誉为神药，为其开发者基因泰克（Genentech）公司挣到了大钱。但实际使用的效果很不理想，主要原因就是肿瘤进化出了抗性。
去年10月刚刚被美国FDA批准的新一代抗癌药威罗菲尼（Vemurafenib）也出现了这一问题。此药是专门针对一种强致癌基因BRAF突变而开发出来的，但在实际应用时发现，很多癌细胞会进化出另一种Ras突变，绕过了BRAF通路，威罗菲尼也就没有了。
为了解决这一问题，科学家们试图复制卡波的成功模式，在病人身上尝试同时采用几种不同的抗癌药。比如，研究人员正在尝试在威罗菲尼之外，再给病人服用一种专门针对Ras突变的新药Dabrafenib，来个双管齐下。另一个临床试验则把阿瓦斯汀和一种c-MET阻断剂Ｏnartuzumab合起来使用，希望像卡波那样为病人带来双保险。