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本帖最后由 keenman 于 2018-11-28 08:46 编辑 ; a0 \, T2 f; ~! g+ Y
" r" O4 n* c1 F- a肺癌耐EGFR抑制剂被攻破!极光激酶抑制剂联合治疗能解除耐药性
$ M6 j( d" b% _3 \; Y2018-11-28孔劭凡奇点网
3 T M/ o& Y- U Z) Q3 P/ Y$ [冬天来了,又到了看极光的季节。极光这么壮美的景色,看过的人必定终身难忘,比如英国科学家David Glover,就把他发现的一种蛋白激酶命名为极光激酶,因为这种激酶的突变,会让纺锤体产生缺陷,形似北极光[1]。
f! ]+ K+ E' ^) B* f0 O) x7 k纺锤体缺陷,一看就跟遗传物质有关,或许极光激酶还跟肿瘤有关?确实,很多肿瘤中都存在极光激酶的过表达或基因扩增,而极光激酶也被认为是一个有前途的抗癌靶点[2]。
; n$ b9 V }# A- j$ I) [近日,极光激酶在肿瘤中的又一个作用被发现了。加州大学旧金山分校的 Khyati Shah 和 Sourav Bandyopadhyay 等发现,极光激酶参与了非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程,联合使用EGFR抑制剂和极光激酶抑制剂,在小鼠中可以增强疗效,推迟耐药。这项研究发表在《自然医学》上[3]。3 M4 S9 l8 G( s
图1
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正常的有丝分裂(左)和极光激酶突变的有丝分裂(右),Glover的想象力很丰富
: k% F& s5 }+ p' P: `/ P" C故事要从表皮生长因子受体(EGFR)说起。EGFR是一种酪氨酸激酶受体,它的过表达或过度激活在非小细胞肺癌、乳腺癌等很多肿瘤的发生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制剂,也在存在EGFR突变的非小细胞肺癌中产生了明显的效果[4]。+ ^- O# ^# P" T/ d+ Z2 z
效果好是好,可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制剂后,肿瘤耐药了[5]。为此,人们又开发了第二代、第三代的EGFR抑制剂,可耐药的问题依然存在[6]。虽说第四代的EGFR抑制剂也在研发中,可这么下去就没个头了。
& I. D) X/ O7 |! f* ]$ _0 g, z% j2 n$ a* e还是先搞清楚癌细胞是怎么对第三代EGFR抑制剂耐药的吧。( p% Y! x. N+ E1 B
研究人员向4个EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系中,逐渐加入第三代EGFR抑制剂 osimertinib 或 rociletinib ,诱导这些细胞产生耐药性。与诱导前相比,每种细胞的半最大抑制浓度都增加了10倍。
. K, G& A! V2 ]) J$ E! u在这些诱导出的耐药细胞中,还出现了交叉耐药的情况。似乎它们的耐药机制是相同的!这绝对是个好消息。; {$ N$ Q. F d! K/ R2 `7 M
然而研究人员没有高兴太久,对这些耐药细胞株的全外显子测序发现,这些细胞株间,没有重复的突变,也没发现EGFR的二次突变。 s7 U; T$ j% X9 x# Z1 A/ a1 n W
此外,这些细胞停药一段时间后,耐药性也消失了,它们的耐药机制是可逆的,而非通过基因突变产生的!
0 f! ]! v3 V% U) x- R9 x1 ]找不到耐药驱动因素,研究人员只好在化合物库中,通过筛选能去除耐药细胞耐药性的药物,来找出这些耐药细胞的耐药机制。这个效率嘛,简直就是瞎猫去撞死耗子。7 E; y7 P q( z/ W
不过还真让他们撞上了。研究人员发现两种极光激酶抑制剂 AZD1152 和 VX680,与EGFR抑制剂间有明显的协同作用。不得不说,科学研究中,好运气也是很重要的。$ b# r* x9 @- }% D. A3 d8 g
图2
6 X/ z0 C& E* L \! Q耐药的肺癌细胞中,极光激酶A(AURKA)被自磷酸化激活了。而另外两种极光激酶的表达量、激活情况,相比不耐药的,都没有明显变化。看来肺癌细胞的耐药机制中,AURKA脱不了干系。7 P( T. B" m4 H- I5 [ u1 E
在促进AURKA自磷酸化的上游调控因子中,研究人员发现非洲爪蟾驱动蛋白样蛋白靶蛋白2(TPX2,好拗口的中文名),在各个耐药细胞株中都增多了,应该就是TPX2增加了AURKA的激活。- L8 A: k! ~; ]& i: Y
机制搞清楚了,接下来就是治疗效果了。
( N" n& ~3 b r+ B/ v5 y9 @在移植了耐rociletinib的肺癌细胞的小鼠中,单独使用极光激酶抑制剂MLN8237几乎没有阻止肿瘤生长,而单独使用rociletinib只能稍微减缓肿瘤生长,但这两个药物联合使用后,肿瘤的生长被极大的抑制了。2 V1 ]/ t- n3 ^. V4 V9 a
图3
2 j+ C; r- N7 C0 W9 P除了第三代EGFR抑制剂,极光激酶与第一代的 erlotinib或第二代的 afatinib联合使用,也能在体外增强抑制肿瘤的效果,推迟耐药性出现的时间。* f$ s+ w5 E4 X% n
临床上,9位使用第一代EGFR抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者中,有6人在肿瘤耐药后,TPX2的水平显著增高。其中3人的肿瘤复发时,还出现了EGFR的T790M突变或上皮-间充质转化。而3位使用第三代的患者,耐药后,TPX2水平更是全都增高了。或许,TPX2增高和AURKA激活,在很多种EGFR抑制剂耐药机制中都有作用,可以作为耐药的一个标志。
( v: p0 @/ y0 R# _2 t' \, }* m6 c* P+ @2 w- QBandyopadhyay表示,接下来他将在临床上,验证EGFR抑制剂+极光激酶抑制剂联合治疗的效果,以及TPX2作为EGFR抑制剂耐药标志的准确性。
- g" Z7 | a4 x: m“越来越多的使用第三代EGFR抑制剂的患者出现了肿瘤进展,我们的工作发现了一种新的耐药机制,这种机制似乎出现在大多数患者中,并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂治疗。”通讯作者Bandyopadhyay说,“我们希望这项工作能重新激发制药公司对细胞周期抑制剂,如极光激酶抑制剂的兴趣。我们相信,这类分子与其他靶向治疗相结合时具有不可思议的威力。我们希望我们的研究结果能够促进新的试验的启动,从而使EGFR突变患者能够从我们的联合治疗中获益。”9 u9 E/ X- F' L
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参考文献:
" J4 K# Z% J2 W) s0 V `4 i5 o1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.2 ]- ^) a! t& l, L
2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.
8 M( w1 p1 _5 e3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.
6 y. L6 k' n) W4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.! D. x0 o" @/ w
5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.0 e' c" D0 X9 S* R
6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.& T& n* ^; A) \+ |; Y6 C6 S) T( e8 g
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