癌细胞分泌大量PD-L1变体片段，导致免疫治疗无效

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PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，为患者带来新希望的一类抗癌免疫疗法，充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

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" G* q, @' }# ]1 m3 X% C# f: |& L自2014年至2019年，PD-1/PD-L1抑制剂一路披荆斩棘，临床数据令人惊艳，获批的临床适应症也越来越多，例如前段时间，K药在国内获批用于肺癌一线联合治疗。

# x) I, q; o$ s9 j. w0 {8 s然而，无论是何种“抗癌神药”，癌细胞似乎永远都能想到各种方法逃避“追杀”，耐药成了避不开的世界难题，PD-1/PD-L1抑制剂也不例外。
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1 N- L8 \/ p: q0 S3 `在临床上，也有一些患者在初始治疗之后对PD-1/PD-L1抑制剂产生了耐药。对于PD-1耐药的机制已经有了不少了解，比如说Janus激酶的功能丧失，缺乏HLA/PTEN等位基因等等，但PD-L1耐药到底是怎么一回事，仍是迷雾重重。
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+ O' n2 q; d# M$ m9 M《实验医学杂志》上发表了一篇论文，日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。
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癌细胞会分泌PD-L1片段，诱捕PD-L1抗体，阻断T细胞再激活。这种癌细胞，哪怕在整个肿瘤中只有1%，就足以令免疫治疗无效。

: R( q1 a" i* A7 Q0 m+ Q研究者找来了两位经PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者，一位是肺鳞癌患者，携带AKT1突变；另一位是肺腺癌患者，携带EGFR激活突变。
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研究者对两位患者治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析，发现与PD-1耐药相关的一些基因突变，如JAK1，JAK2等，基本上是不存在的；同时，肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞的。

7 S* O, z; @; _0 i2 g这说明PD-1通路是没问题的，耐药的原因可能出在PD-L1通路上，PD-L1可能还有额外的抗性机制。

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: M* Q; h, `* O6 g再进一步分析，研究者找到了五种PD-L1的变体片段，这五种片段各有不同，但都能和PD-1结合。其中研究者特别关注v242和v229，因为在与另外15位PD-L1耐药患者的对比中，它俩的存在尤为突出。
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) V# I& c, r* H: H+ K其次，检测结果也显示，正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上，而v242和v229就是宇宙中的“流浪地球”，离开癌细胞之后，就存在于细胞质中并在身体中游荡。

+ ?5 g3 [7 k3 t8 C% O8 p红色的是五种PD-L1变体片段

研究者检测了患者和健康供者的外周血以及胸腔积液，发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的非小细胞肺癌患者。
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4 N1 p1 O% Q7 b2 x另外，在前文提到的两位患者中，肺腺癌患者胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远比没变体的患者高，甚至会高于他自己血浆中的水平，足足有6倍差距。
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这说明肿瘤分泌的PD-L1变体片段，很可能在病灶局部大量富集。
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+ G- K* n3 q6 C3 ]9 J这些变体片段会诱捕PD-L1抑制剂，使得治疗无效化。实验中，v242和v229都能以剂量依赖形式阻断PD-L1抗体和PD-L1结合，阻止了T细胞的再度激活。
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随后研究者把表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合在一起，然后皮下注射给小鼠，再用PD-L1抗体治疗。令人吃惊的是，就算表达变体的细胞只占了1%，也能够完全阻断PD-L1抑制剂的治疗效果！
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虽然这些癌细胞很少，但是PD-L1变体片段能够持续积累，只需要一周左右的时间，肿瘤就能积攒足够多的PD-1变体片段用以对抗PD-L1抑制剂和T细胞的攻击。
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好消息是，有PD-L1变体的情况下，PD-1抗体治疗还是有效的。
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存在PD-L1变体片段的情况下，PD-1抑制剂仍然有效
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  V) q: @! e7 m  i" P8 s8 H" c这项研究也在一定程度上解释了，为何PD-L1水平预测免疫治疗效果存在偏差，如果检测到的都是这些存在于细胞质中的PD-L1变体，对患者来说，选择PD-1抑制剂可能优于PD-L1抑制剂。

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