21突变，黄金突变还是黄铜突变？

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肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中，NSCLC约占肺癌的85%，而EGFR突变是NSCLC常见的基因突变类型，也被习惯性的称之为黄金突变。在EGFR突变中，19外显子缺失(简称19Del)和21-L858R突变（简称L858R）是EGFR突变最常见的亚型，约占EGFR突变阳性NSCLC的90%。尽管19Del和L858R都被认为是EGFR-TKIs反应的预测因子，但两者之间仍然存在差异，而且最近的临床研究发现与19Del突变肿瘤患者相比，L858R突变的肺癌患者在EGFR-TKIs（靶向治疗）时表现出的临床疗效更差一些。既然如此，那么NSCLC EGFR 21突变，还能算是黄金突变吗？会沦落为“黄铜突变”吗？今天我们就主要来介绍一下NSCLC 19Del和21号外显子突变的主要差异及临床治疗方案。

EGFR基因突变

首先我们来简单介绍一下EGFR基因突变。EGFR基因突变在NSCLC中比较常见, 并且EGFR突变的比例在不同种族中也存在差异。在肺癌中，EGFR的突变以19号外显子缺失突变（简称19Del）和21号外显子的L858R突变（简称L858R）最为常见。

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19Del与L858R机制的主要差异

19号外显子主要指第746-752 位密码子的缺失突变改变了受体酪氨酸激酶ATP 结合的角度，从而显著增强癌细胞对TKIs（靶向药）的敏感性。21号外显子大多为点突变，主要是第858位上密码子出现突变导致亮氨酸转变为精氨酸（简称L858R），从而导致癌细胞对TKIs 的敏感性明显增强。简单来说就是19del突变和L858R突变的EGFR激酶区活化机制不同（图1）。由于19del突变和L858R突变都能增强癌细胞对TKIs（靶向药）的敏感性，因此，19Del 和L858R也称为NSCLC的优势突变。

L858R位点合并突变的比例较19del突变更高，在中国人群中，L858R位点合并突变的比例高达50%以上。L858R位点合并突变最常见的类型是合并TP53突变。临床上EGFR-TKI对存在合并基因突变的EGFR突变患者的疗效明显较差，其中L858R伴T790M突变的靶向治疗效果最差。此外，L858R突变可提高肿瘤的浸润能力，可能与肿瘤新生血管相关。

图1 19del突变和L858R突变的EGFR激酶区活化机制不同

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19Del与L858R的EGFR-TKI靶向治疗效果的主要差异

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是目前19Del 和L858R型NSCLC的主要靶向治疗药物。其中，一代TKI为可逆性EGFR-TKI抑制剂，目前临床上应用较多的第一代EGFR-TKI主要有厄洛替尼（商品名特罗凯）、吉非替尼（商品名易瑞沙）和埃克替尼（商品名凯美纳）。二代和三代EGFR-TKI为可逆性EGFR-TKI抑制剂，其中二代EGFR-TKI主要有阿法替尼、达可替尼等。三代及后续EGFR-TKI主要有AZD9291和CO-1686等化合物。那么，19Del与L858R患者服用同一种EGFR-TKI的临床获益是否一样呢？答案是“不一定”。下面我们将列举几个常用的EGFR-TKI药物治疗19Del与L858R的疗效差异。

2017 年Lee 等[1]发表的研究结果显示19Del患者的临床获益普遍优于L858R（图2）。ARCHER 1050研究[2]结果显示达可替尼对19del患者的PFS获益更优（图3）。PFS指的是无进展生存期，即从随机化临床试验开始到肿瘤发生（任何方面）进展或因任何原因导致死亡的时间。简单说就是在药物控制下肿瘤重新生长所需要的时间。FLAURA研究[3]结果显示与19del相比，奥希替尼对L858R患者的PFS获益有限（图4），在OS 方面19del显著获益，而L858R没有明显获益（图5）。OS指的是总生存期，即临床试验中患者从随机化分组至因任何原因引起的死亡时间。除了上述一代EGFR-TKI之外，目前研究结果显示二代/三代EGFR-TKI普遍对19del的获益较好，L858R获益有限（图6）。

图2 19Del患者的临床获益普遍优于L858R

图3 达可替尼对19del患者的PFS获益更优

图4 与19del相比，奥希替尼对L858R患者的PFS获益有限

图5 与19del相比，奥希替尼对L858R患者的OS

没有明显获益

图6 二代/三代EGFR-TKI普遍对19del的获益较好，

L858R获益有限

L858R治疗新方案

在我国，L858R位点合并突变的比例达到50%以上。但在NSCLC L858R的治疗效果大多差于19del。那么，针对这类获益较少的肺癌患者治疗上是否有进一步的更新呢？近年来，针对L858R的治疗，有专家提出了加量治疗方案。INCREASE是首个针对EGFR21外显子敏感突变NSCLC加量治疗的II期临床研究[4]。该研究是一项随机、开放、前瞻性、多中心临床研究，比较埃克替尼治疗EGFR 21外显子L858R敏感突变常规剂量及加倍剂量以及EGFR 19外显子敏感突变常规剂量的疗效及安全性。INCREASE研究结果显示21-L858R突变高剂量患者组平均PFS明显长于常规剂量患者组(12.9个月vs.9.2个月)，客观缓解率(ORR)也更高(73%vs.48%)。客观缓解率（ORR）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的病例。此外，高剂量埃克替尼服药后的不良反应大多数为1/2级且可控制。因此，高剂量埃克替尼可以有效改善NSCLC患者21-L858R突变的平均PFS和ORR，有望可以成为L858R肺癌患者的一种新的治疗方案。

由于L858R突变可提高肿瘤的浸润能力，可能与肿瘤新生血管相关。因此在加量治疗方案之外，也有专家据此提出了TKIs联合贝伐单抗的治疗方案。目前多项III期临床研究一致性证实：A+T能够为L858R突变患者带来更多获益（图7）。A+T联合治疗推动L858R突变患者PFS达到历史最高的19.5个月。此外，TKI同步联合化疗方案可以使肺癌总体人群PFS 15~20个月之间，但L858R亚组的获益不统一，难以相互印证。因此仍需进一步研究。

图7 TKI同步联合化疗方案可以使肺癌总体人群PFS 15~20个月之间

总结

尽管L858R的肺癌患者对EGFR-TKI靶向治疗的敏感度不如19Del导致临床获益较差，但是，近年来专家提出的加量治疗方案和联合治疗方案或许可以在一定程度上提高L858R肺癌患者的临床疗效，并有望成为L858R肺癌患者治疗的新的希望。因此，现在说NSCLC EGFR 21突变要从“黄金突变”沦落为“黄铜突变”还为时尚早。