作者：keenman & 朱女士
2017年12月21日论坛首次报道了病友糖糖家从2017年6月份采用“AP26113（布格替尼）联合爱必妥”逆转EGFR19/T790M/C797S三重顺式突变的文章后，紧接着在2018年1月，病友雅颖第二个采用了这一方案也获得了非常好的效果。为此雅颖专门组建了“19顺式797，爱必妥方案”的实战交流群，邀请平藩、糖糖加入其中，一是为了方便在群内解答正在采用该方案的病友所提出的实际应用问题，二是通过观察、收集病友在实际使用中的数据和经验，为今后想尝试采用该方案的病友提供一个较为完整的指导思路。
2018年12月8日，论坛在重庆举办线下活动，上午论坛的老朋友：鹰版、柳叶刀、雅颖齐聚一堂，鹰版总结了陪妈妈跨越七年的心路历程，收获和教训，坦率而真诚。雅颖亲自讲解并示范如何使用贴片类型止疼药物，还奉献了自己的用药小窍门，柳叶刀医生更新了大家的骨转移治疗知识体系。下午则是论坛特别邀请的陆军军医大学大坪医院呼吸内科的何勇主任、王玉波主任、韩睿博士。几位医学大咖给广大病友介绍了肺癌患者规范化诊治之路、EGFR-TKI耐药后怎么办，同时介绍了多个典型病例和正在进行中的研究项目。
何勇教授为大家进行讲座
会议间歇，雅颖向何勇教授介绍了她正在使用AP26113（布格替尼）联合爱必妥来应对EGFR三重顺式突变，并向何勇教授展示了实战交流群里的交流内容。何勇教授对此非常感兴趣，和雅颖互相交换了联系方式，后来王玉波主任也被邀请加入到该群。
雅颖（左）与何勇教授（右）进行交流
01病友以身试药引发的真实世界研究
从2017年至今，已有将近3年的时间，在这期间，我国已有多例EGFR、T790M和C797S三重突变的非小细胞肺癌患者接受了这一新的治疗方案。值得高兴的是，2020年4月由中国人民解放军陆军特色医学中心何勇教授团队和湖南省肿瘤医院杨农教授团队分析了目前国内接受Brigatinib（布格替尼，AP26113）联合Cetuximab（爱必妥）方案治疗非小细胞肺癌EGFR、T790M和C797S三重突变患者的相关信息（包括论坛以前报道的病友糖糖家和雅颖等人），并将研究结果发表在顶级国际期刊“Journal of thoracic oncology”上，该研究结果显示Brigatinib 联合Cetuximab治疗EGFR、T790M和C797S三重突变非小细胞肺癌安全、有效[1]。下面我们将为大家详细介绍这篇“Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR- Activating Mutation, T790M, and cis -C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy”科普文章（图1）。
图1 Effective Treatment of Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR- Activating Mutation, T790M, and cis -C797S Triple Mutations by Brigatinib and Cetuximab Combination Therapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020.
02 EGFR/T790M/C797S三重突变
表皮生长因子受体(EGFR)突变主要是由第19号片段缺失和21号外显子L858R突变所致，也是非小细胞肺腺癌患者中比较常见的一种基因突变，约占NSCLC患者的15-21%[2-3]。目前针对EGFR基因突变，临床最常用的靶向药物当属表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）。但是，临床实践中，即使服用EGFR TKI也仍有50-60%的患者出现耐药。而耐药群体中最常见的原因就是T790M突变。
T790M突变是由于EGFR基因20外显子第790位点由一个庞大体积的蛋氨酸（M）替代苏氨酸（T），从而减弱了与EGFR TKI药物的结合力，导致EGFR TKI耐药。另外，T790M突变也会增加EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力，从而产生对TKI的获得性耐药。因此，790M突变是EGFR TKI常见的耐药原因之一[4]。近年来，已有研究发现三代TKI （Osermertinib）可以解决T790M突变导致的耐药问题，并已在临床推广应用。但是，T790M突变之后是否就结束了呢？不然！令广大患者和临床医生头痛的是T790M突变之后又紧接着出现了C797S突变。
C797S是EGFR基因20外显子的一个位点，位于EGFR的酪氨酸激酶区。C797S突变后可以导致EGFR蛋白构象发生改变，阻止药物与其结合[5]。C797S突变又分为顺式突变和反式突变。顺式突变指的是C797S和T790M位于同一条DNA链上，反式突变指的是C797S和T790M位于不同的DNA链上（图二）。
图2 C797S/T790M突变分为顺式突变和反式突变
目前，对于T790M和C797S不在同一等位基因（反式突变）时，一代联合三代TKI可以获益，但这种比例较少。当T790M和C797S位于同一等位基因时（顺式突变），既往研究没有发现效果显著的治疗方案。今天我们要为大家介绍的这个新的治疗方案是Brigatinib 联合Cetuximab，值得期待的是这个新的治疗方案有望成为治疗非小细胞肺癌EGFR、T790M和C797S三重顺式突变患者的新方法。
研究方法
本研究以晚期非小细胞肺癌（肺腺癌）出现EGFR、T790M和C797S三重突变的患者为主要研究对象。从2016年1月至2019年9月，共有15例非小细胞肺癌合并三重突变的患者纳入研究，其中5名患者接受了Brigatinib和Cetuximab联合治疗，Brigatinib起始剂量为90 mg，每日口服一次，连续7天，如果耐受，从第8天起增加到180 mg。Cetuximab剂量为500 mg/m2，在21天周期的第1天和第8天静脉注射。另外10名患者接受基于顺铂的双重化疗，顺铂（75 mg/m2）联合培美曲塞(500 mg/m2)或paclitaxel(175 mg/m2)静脉滴注，28天为一个周期（图3）。
本研究的主要观察指标包括客观缓解率（ORR，即患者完全或部分缓解患者的百分比），疾病控制率(DCR，即完全缓解和病情稳定患者的百分比），无进展生存期（PFS，即从治疗方案开始到进展性疾病的放射学评估为止的时间）以及临床不良事件。
图3 本研究共纳入15例非小细胞肺癌合并三重突变的患者
研究结果
在5例接受Brigatinib和Cetuximab联合治疗的非小细胞肺癌患者中，3例患者部分缓解，2例患者病情稳定，总客观缓解率为60%，疾病控制率为100%。在10例接受基于顺铂的双重化疗的非小细胞肺癌患者中，仅1例患者部分缓解，5例患者病情稳定，4例患者化疗无效，客观缓解率和疾病控制率分别为10%和60%。
接受Brigatinib和Cetuximab联合靶向治疗的非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期为14个月，接受基于顺铂的双重化疗的非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期为3个月。
在5例接受Brigatinib和Cetuximab联合靶向治疗的非小细胞肺癌患者中,有4例出现了1级或2级不良反应（AEs）。在10例接受基于顺铂的双重化疗的非小细胞肺癌患者中,有6例出现了1级或2级AEs，其中白细胞减少症是最常见的不良反应。所有患者均未观察到III~IV级不良事件（图4）。
图4 Brigatinib联合Cetuximab治疗EGFR、T790M和C797S三重突变的非小细胞肺癌患者安全、有效
03结论
从2017年12月21日论坛报道国内首例接受Brigatinib和Cetuximab联合治疗方案的EGFR19/T790M/C797S三重顺式突变的NSCLC患者（病友糖糖的妈妈），到2020年何勇教授团队和杨农教授团队在顶级国际期刊“Journal of thoracic oncology”上发表的这项临床真实世界的研究结果。医学工作者通过严谨的科学研究证明Brigatinib和Cetuximab联合治疗对EGFR、T790M和C797S三重突变的非小细胞肺癌患者是安全、有效的。因此，Brigatinib和Cetuximab联合治疗方案有望成为治疗EGFR、T790M和C797S三重突变非小细胞肺癌患者的新方法。
近期的一些病友反馈，在面对多线治疗后出现EGFR、T790M和C797S三重突变的NSCLC患者时，经过充分沟通，有些肿瘤医生也愿意给患者采用Brigatinib和Cetuximab联合治疗方案，患者因此而获益。在这方面我们要感谢何勇教授团队和杨农教授团队在顶级国际期刊“Journal of thoracic oncology”发表的这篇正规医学文章，正是因为这篇文章中“安全、有效”的结论，一些医生才敢于采用该方案，给广大三重顺式突变的病友带来一丝生的希望。
同时，作为病友，我们更要致敬的是糖糖、雅颖、冬季小雨、礁岛、伽鸣等等这些病友，正是他们坚持永不放弃的信念，抱着死马当活马医的心态，在前沿医学实验的指导下，通过以身试药的壮举，推动了肺癌治疗真实世界的研究。这就是与癌共舞论坛多年来一直所坚持的初心！
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