单靶or靶向联合化疗，不同选择可能影响肺癌患者后续治疗

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作者：seacat

编者按

这几天看到病友群里有朋友在讨论奥希替尼+化疗和奥希替尼单药治疗哪个好，恰好近期有相关的研究结果公布，回答了这一问题。那具体的研究结果如何，跟随小编来看一看。

FLAURA 2研究结果显示奥希替尼联合化疗一线（初始）治疗EGFR突变非小细胞肺癌可显著延长无进展生存期（PFS）。

近期举行的ESMO Asia大会报道，FLAURA 2研究中奥希替尼联合化疗组的耐药机制与奥希替尼单药组相似，但奥希替尼联合化疗组有更多患者无法检出已知的耐药基因改变（75% vs 49%），就是说奥希替尼联合化疗耐药后更多患者后续只能化疗。

而ESMO Asia报道的一项莫树锦教授牵头的回顾性研究显示奥希替尼耐药后，根据基因检测接受奥希替尼联合相应靶向治疗的患者生存期更长。

一线治疗奥希替尼联合化疗耐药后可用靶向药机会减少

ESMO Asia大会公布的FLAURA2研究奥希替尼+化疗组耐药机制分析，是一项研究预设的对原发耐药和继发耐药机制的探索性分析，共纳入奥希替尼单药治疗组73例、奥希替尼+化疗组53例，这些患者基线时（治疗第1周期第1天）血样二代测序（NGS）可检出EGFR突变的患者。

初步分析上述患者基线和耐药后的NGS结果显示，奥希替尼单药治疗组患者的继发耐药机制与奥希替尼单药一线治疗的FLAURA研究相关分析保持一致，包括EGFR继发性突变（C797S突变等），RTK扩增（MET、HER2）、MAPK/PI3K突变（BRAF、KRAS、PI3KCA等）、基因融合（RET、ALK等）以及其他旁路激活。

图一 FLAURA和FLAURA 2研究单药奥希替尼一线治疗继发耐药机制

对奥希替尼+化疗组患者获得性耐药机制的分析则显示，奥希替尼+化疗组患者的耐药机制与奥希替尼单药组大体相似，未发现新的与联用化疗相关的耐药机制。不过奥希替尼+化疗组患者相比奥希替尼单药组未能检出已知耐药基因改变的比例更高（75% vs 49%）。

具体来说耐药后C797S突变比例FLAURA 2 研究奥希替尼单药组为12%，FLAURA研究奥希替尼单药组为6%，奥希替尼+化疗组为4%；MET扩增比例则分别为14%、16%和9%，这两种主要耐药基因改变奥希替尼+化疗组的比例均低于奥希替尼单药。其他基因包括BRAF、RET、ALK奥希替尼+化疗组的比例也低于奥希替尼单药组。

总的来说奥希替尼+化疗耐药后可能出现的基因改变与奥希替尼单药差不多，但具有可靶向治疗的基因改变的患者更少。

图二奥希替尼单药（Osi）和奥希替尼+化疗（Osi+CTs）不同耐药基因改变的比例

奥希替尼耐药后接受奥希替尼联合靶向治疗的患者生存期更长

ESMO Asia壁报环节展示了一项香港的回顾性研究，纳入226例奥希替尼耐药后接受全身性治疗的患者。其中68例患者接受了基因检测，21例（30%）患者检出可靶向治疗的基因改变。

17例患者接受奥希替尼联合相应的靶向治疗（GGTT），包括17例MET扩增、2例ALK重排、1例RET重排、1例BRAF V600E突变。209例患者接受化疗为基础的治疗。GGTT组和化疗组患者的基线特征基本相似。

图三 GGTT组和化疗组患者的基线特征

研究结果显示，GGTT组的中位至治疗失败时间（TTF）相比化疗组显著延长（未达到vs 5.1个月），GGTT组治疗失败风险降低81%（ HR 0.19）。GGTT组的中位总生存期（OS）相比化疗组也显著延长（未达到vs 10.5个月），GGTT组死亡风险降低73%（HR 0.27）。经多因素分析，GGTT组的TTF和OS依然比化疗组显著延长。

图四 GGTT组（黑色）和化疗组（红色）的TTF曲线和OS曲线

化疗组包括148例单纯化疗、41例奥希替尼+化疗以及20例免疫治疗（抗PD-1/PD-L1）+化疗+抗血管生成药物（抗VEGF），结果不论是单纯化疗还是各种药物联合化疗，其TTF和OS均不及GGTT组。

图五 GGTT与单纯化疗、奥希替尼+化疗、抗PD-1+抗VEGF+化疗比较TTF和OS

讨论

FLAURA 2研究结果显示一线奥希替尼+化疗可以显著延长PFS，但目前OS优势尚不显著，而OS与耐药后的后续治疗关系不小。那奥希替尼+化疗的耐药机制是否与奥希替尼有差异呢？

从耐药机制分析看奥希替尼+化疗的耐药机制与奥希替尼单药是差不多的，但奥希替尼+化疗组没有明确耐药基因改变的患者比例更高，对于这类患者只能选择以化疗为基础的治疗。

而香港的回顾性分析提示，奥希替尼耐药后如果检出可靶向治疗的基因改变，并接受奥希替尼联合相应靶向治疗，患者的生存期会比以化疗为基础的治疗更长。

综合上述两项研究，奥希替尼耐药后应进行基因检测明确耐药基因改变，以接受相应的靶向治疗，这样做获益更大，而奥希替尼+化疗耐药没有明确耐药基因改变的患者更多，这对后续治疗可能有潜在影响。

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参考文献

1、C.K. Lee et al. 514MO Acquired mechanisms of resistance to first-line (1L)

osimertinib with or without platinum-based chemotherapy (CT) in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: Preliminary data from FLAURA2. Presented at ESMO Asia

2、M.S.C.Li et al. 565P Genome-guided targeted therapy combination improves survival in patients with advanced EGFR mutation positive NSCLC failing osimertinib.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.643

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