本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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+ ?7 k# c: ~1 c1 h达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明, @ ~+ ^6 O$ V- w+ ?* C3 V
1简介
/ m/ b8 |8 D3 b; ]达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。, a/ R4 w) a3 T" o3 w
1.1分子结构式
5 n' |% B Y, Z/ u% c3 j0 G \
7 H9 y6 k4 }0 o r/ ^1 H1.2分子量488.0
% A( V+ E! K' Z1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
$ |# R D# W* J* ]4 C5 \1.4临床药形态 游离碱
: r; v- X4 Y- T' K; c/ w |4 V }1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
5 H4 g0 F O3 T4 m4 N" Q% q5 C2剂量和给药方法
4 A& N7 R8 ^/ q/ h4 |- V   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。; k! }" J; J# a- F4 W
3 药代动力学3 S# k- ?* v- x
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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) n) m1 k9 x7 x& z! W, w+ c% @+ {
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$ i$ h$ \" Z6 V( d: S9 ?4 非小细胞肺癌相关临床试验
! }5 q/ \, I* p' [, \( o& K(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
+ ^ k b7 ?# y: l7 o% [2 B1 rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
: g+ R' Q- O) G0 m. a(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)( O% e5 o, f. N3 Z: b. |' _5 h7 x
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
& A: E) s1 p7 D! C& \: S5 K(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)! V# g) A: |& }! `
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6; y! z' @9 k) ]3 m" `7 N) i: H
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
2 e' |* N2 ~# G( v# qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14& @3 i, @0 x3 G
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
4 R% G1 V3 Z: n/ N(1期临床,已结束)
' \: H" |7 ~4 Q% P W) o3 J' Shttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16& c% p2 I: i8 q/ O- V# B, C `
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
) y/ n u# p3 b9 n C; k, q- h7 j7 shttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 . d( J$ `+ W" B& ?: y6 M
(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
+ @2 g A1 c. [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
0 K& R& f/ E8 r3 c/ D5 副作用和处理
, Q* Y/ [1 T+ u1 M5.1 副作用: n2 I0 I! Y4 }: y5 X
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
: b# j# y/ w. I. q# u6 S0 L(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
$ \. ~) O- u$ U p注:易蒙停的使用
1 ~5 ~9 N) R) s- E2 _* v易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。4 o+ O( y" ^( y, a9 Q" q# n8 x
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
/ j' @3 _$ b$ _6 G避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。* { \+ j3 Q& T( U; N% n* A. W
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
3 t6 K8 T4 l9 D8 H7 e2 D其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。( k" L$ H" G+ q/ d
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。 p& W; p1 I! u, Z' \& @! z* {
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。; n2 f3 H: ?! Y4 Y' r# [
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。& h' ^8 h7 P7 z6 \/ l+ ]
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
4 G, S# O# G, e/ H保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
e. M! a6 Z) H# A/ i" S9 \" f(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
4 A8 q& s3 c" {5 W+ m/ E4 b上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。 ?) b- Y5 {6 D- B# F6 A. u/ Y
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。 k9 c* {. e7 b D
(7)便秘:火龙果、杜密克等。; b, Y0 Q& @' E4 b# e0 t; t
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。6 r( P2 ?: `$ }% G2 O& _# N* E$ E6 P
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
: n3 `: r. P% m2 P1 B# W3 J(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。% E; B. Q% S8 ?% O
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
5 z5 w$ \, G" F- o$ s0 o: ]5 r(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。: @0 D( ]: g6 V% z& ?! Q/ N6 T4 W) K
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。% y, f1 K* u1 N& P+ Z* f; r8 d
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。4 _8 `& a& n6 o0 M' \! }
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。. Q% N! M. b @+ I, S% O
6药物相互作用 s7 b$ l4 C) S) s4 n# G1 Z! i0 ]
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。- M& \% o0 `4 h7 D
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度): |; T. e# L& R2 z% o
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。% g* m7 n4 i+ w# J
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):& p3 y% b, X3 B5 I$ v6 I
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
! x& b( @" }" z5 t7 W, j7 临床有效率
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