ALK抑制剂比较
/ Z& j! a; s+ Q6 ?/ _6 P1、基本信息
N: s' `8 a5 @药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
' ^( t- m7 D! GCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市3 D1 b5 ]! c) l! i9 U
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床# r; l. G/ d( @+ x, W/ E$ f
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市& a v( g- {" X: t& W
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
. [; Y& N+ N0 I9 b5 x5 k/ L4 PPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床$ J# D: @; v7 w8 k4 A
2、有效率比较/ u3 f( H; B5 I- Q
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力' S" L' B1 _' x2 N
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
/ g, Z# e+ R9 N4 j+ k61%（N= 190） 9.8月
. o! c! e8 i1 e# _( r0 m* P11.2月 无5 Q6 i6 P$ w& }+ T
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
2 t0 `8 A7 y8 LCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强4 T/ ~0 T/ p" V6 O9 H
Alectinib/CH5424802 ALK阳性- }1 F1 f( a9 m8 I
Crizotinib耐药
. U& r& S1 Y6 q* a5 M6 SCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
0 `) p9 t2 s9 ^: s( D8 `$ D54.5%（N= 47）
6 {8 M4 |9 t& g/ i9 C59.5%（N= 37） 12月. i8 U& P$ f! s9 r8 Y) o' a0 k( c
>4月
/ e1 P* Y( w- J6 S- v0 j, `9 j5月 强
; S/ L; [8 C+ V$ f$ S3 f4 ~! sPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
, t- P. G& T, @8 h5 @注：
$ b; a: d( [6 k/ k9 a' x一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
2 {' ?' Q: m7 T) W: m' K; c: p1 n$ X \1 W
* d( y- I0 ^! E5 [
4 W) p! Y% u7 ^6 t% {* C6 ]0 m: `9 I; L6 a$ A" N) N1 w6 L
7 k; V! {, U9 S' ?/ N$ M" v6 q
6 F' U! r2 _! o4 r
: b t" N& B5 B2 }' {- U7 R- F3、副作用比较4 [$ y0 L5 x5 T+ b
（1）Crizotinib/克唑替尼1 O' o; y: V# W f6 k
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。2 D( G7 X3 h. G K- M/ O
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。% ?+ G& O; y; [* a
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 N: R" t5 r# L8 s
（2）AP26113
7 u i) s% s1 l' d 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
9 N: ^3 Y4 p! I3 y 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
# }$ F2 B) ~3 i: h! [- J3 Z( E( W( t0 [26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
$ |9 G, s' j6 p' W+ p' [7 ? E（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼/ A1 L9 C/ j- v. b" q0 t4 f
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
% s( A% B$ C3 {$ |; k 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
: I3 z+ C% n1 m 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
; Z% I c! _: K8 N& f（4）Alectinib/CH5424802
& G# \7 [9 {* d6 [3 {9 O 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。) F9 P4 N+ M z* X5 I2 s- x: P
（5）PF-06463922! O! K; R+ {) `7 N
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
* W Y% o; p' i8 X, n4、ALK耐药情况
9 }- R# P( y& f' x8 l8 g- y$ l& Q% I& W$ Q7 [
# K1 i. S5 ^7 x. R
$ G/ a* P5 D0 x0 L5 b/ \' _; G3 c
1 b" r9 k4 Q, R( ~# z7 {" y) j) m* v5 J# y% P
2 J* i0 ^5 d5 U5 v: Z
+ _% y' n" Z4 k. S
: c; Q% B& c6 v8 Q i s& J) I8 P; p- V5、靶点比较9 x% l3 p# m6 C. M5 j5 }* _
. O9 `* A$ N% j, i2 b: s- L CALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639225 M2 o/ Y% H8 y% V3 {+ C- {
L1196M（最常见） × √ √ √ √
% n7 a% v; f2 H/ V& }! zG1269A（较常见） × √ √ √ √
, V- D0 X0 P! _4 {5 s8 iS1206Y × √ √ √ √0 n3 E# j( P" B: l r& V1 A* @
G1202R × √ × × √
& r* g% Z) G) M7 {7 }1151Tins × × × √ √& V9 U1 f j& U: n5 m% W
L1152R × √ × √ √
% N5 D4 V( k+ L' M7 lC1156Y × √ √ √ √+ s; s2 E3 x0 o, Y J4 n$ c" }3 \
F1174L √ √ √ √ √0 K8 \8 H) |0 f* R8 B g8 V: J
I1171T × √ √ × 缺数据
' T M7 W" i9 \7 XV1180L × √ √ × 缺数据
7 [5 e; Z2 o9 w& x5 sROS1耐药
. f8 o, u+ R4 S4 D) lG2032R × × × √ √( m2 n; J% L" t3 c
$ h e8 ~* v/ }% o) d' e7 r# d
7 H, A& K9 A2 S3 C% N+ F6 b6、使用顺序（仅供参考）. Z u s% |% h& h
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。& Y7 E+ x6 ~+ [2 h7 `
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
+ y& M$ s* n0 V& ]7 w4 V$ V6 g ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。8 x6 E7 f/ X* U) h: b& \$ v
7、小结6 s! K. F1 a* o, g% z
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注$ ~6 _0 N2 F3 P z
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ! a4 @% s. X# y9 ], w; J; y& N
AP26113 **** **** ** ****
5 p& s5 U' g _- H4 f8 kCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
D7 @0 S( D- O7 f5 ^. sAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
+ _. M3 w/ ?; K0 M4 ]$ M) C6 C5 c' CPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证% U7 H: K6 V6 Q" w. }% [2 Q- j
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